腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗治疗老年卵巢癌的效果及对患者血清TGF-β1、MIF表达的影响

陈晓明 郭莉媛

【摘要】 目的：探讨腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗治疗老年卵巢癌的效果及对患者血清转化生长因子-β1（TGF-β1）、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）表达的影响。方法：选取2015年1月-2017年1月本院收治的63例老年卵巢癌患者為研究对象。按照随机数字表法将其分为对照组31例和观察组32例。对照组给予腹腔内热化疗治疗，观察组给予腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗治疗。比较两组的临床疗效、血清TGF-β1、MIF水平，不良反应发生情况及生存率。结果：观察组治疗总有效率为78.13%，高于对照组的51.61%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组血清TGF-β1、MIF均下降。观察组血清TGF-β1、MIF均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组化疗不良反应及贝伐珠单抗不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组1、2年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗治疗老年卵巢癌能够提高肿瘤控制效果，降低血清TGF-β1、MIF水平，提高远期生存率，且不会明显增加不良反应。

【关键词】 老年卵巢癌 贝伐珠单抗 热化疗 TGF-β1 MIF 生存率

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of intraperitoneal Bevacizumab combined with thermochemotherapy in the treatment of elderly ovarian cancer and its effect on the expression of transforming growth factor-β1 （TGF-β1） and macrophage mobile inhibitory factor （MIF）. Method： Sixty-three elderly patients with ovarian cancer admitted to our hospital from January 2015 to January 2017 were selected as research objects. According to the random number table method， they were divided into control group 31 cases and observation group 32 cases. The control group was treated with intraperitoneal thermochemotherapy， the observation group was treated with intraperitoneal Bevacizumab combined with thermochemotherapy. The clinical efficacy， serum TGF-β1， MIF levels， adverse reactions and survival rates of the two groups were compared. Result： The total effective rate was 78.13% in the observation group， it was higher than 51.61% in the control group， with statistically significant difference （P<0.05）. After treatment， serum TGF-β1 and MIF decreased in both groups. The serum TGF-β1 and MIF in the observation group were all lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Comparison of adverse reactions of chemotherapy and Bevacizumab between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. The 1-year and 2-year survival rates in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Intraperitoneal Bevacizumab combined with thermochemotherapy in the treatment of elderly ovarian cancer can improve the tumor control effect， reduce serum TGF-β1， MIF levels， improve long-term survival rate， without significantly increasing adverse reactions.

[Key words] Elderly ovarian cancer Bevacizumab Thermochemotherapy TGF-β1 MIF Survival rate

First-authors address： Jiamusi City Cancer and Tuberculosis Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.008

卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤，据报道美国2012年卵巢癌发病率占所有恶性肿瘤的3%左右，死亡率占6%左右[1]。老年卵巢癌指的是65岁以上的卵巢癌患者，随着人口老龄化，老年卵巢癌患病率越来越高[2]。由于卵巢癌治疗技术不断发展，死亡率逐渐下降，但预后仍较差，复发率较高。腹腔内热化疗是治疗卵巢癌的重要方法之一，既往研究显示，腹腔内热化疗能够提高卵巢癌根治效果，减少2年复发率，提高2年生存率[3-4]。新血管生成在肿瘤的发生、发展、转移中起到重要的作用，转化生长因子-β1（TGF-β1）有促进肿瘤生长、免疫抑制及促进血流血管形成的作用;巨噬细胞移动抑制因子（MIF）与巨噬细胞活性密切相关，同时参与了肿瘤生长及血管生成[5-6]。贝伐珠单抗属于一种单克隆抗体，能够通过抑制血管内皮生长因子结合相关受体，抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤的作用。本文探讨腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗治疗老年卵巢癌的效果及对患者血清TGF-β1、MIF的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月-2017年1月本院收治的63例老年卵巢癌患者为研究对象。纳入标准：（1）经病理确诊为卵巢癌;（2）年龄65～80岁;（3）预计生存期>3个月;（4）功能状态评分≥2分。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤;（2）心、肝、肺、肾等重要脏器功能不全;（3）老年痴呆、精神病史;（4）合并糖尿病、高血压等内科疾病;（5）药物过敏史;（6）近3个月发生急性心脑血管疾病者。按照随机数字表法将其分为对照组31例和观察组32例。患者均知情且签署同意书，本研究经院内医学伦理委员会同意。

1.2 方法 两组均接受全身化疗：紫杉醇注射液（生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20194027，规格：10 mL︰60 mg）135 mg/m2，第1天，静脉滴注3 h;卡铂（生产厂家：辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20059008，规格：100 mg）按浓度-时间曲线下面积（AUC）=5给药，第1天，静脉注射，3周1次。在此基础上，对照组给予腹腔内热化疗治疗：治疗前静脉注射托烷司琼（生产厂家：北京双鹭药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20052460，规格：5 mL︰5 mg）5 mL预防呕吐。B超下进行腹腔穿刺，置入单腔中心静脉导管，连接腔内肿瘤热循环灌注机，使用顺铂（生产厂家：南京制药厂有限公司，批准文号：国药准字H20030675，规格：20 mL︰20 mg）40 mg/m2+0.9%生理盐水1 500～3 000 mL灌注，温度43～45 ℃。另于对侧穿刺，放置软管并连接机器循环导管出口。每次循环40 min以上，每15分钟更换体位1次，使药液均匀分布腹腔，72 h开放引流，排尽灌注液，每2周治疗1次。观察组给予腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗治疗：热化疗治疗步骤与对照组相同，灌注药物后，加贝伐珠单抗[Roche Diagnostics GmbH，进口药品注册证号S20170036，规格：400 mg（16 mL）/瓶]300 mg+生理盐水20 mL注入腹腔，肝素帽封管。治疗6周后评估疗效。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组的临床疗效，完全缓解：影像检查显示病灶完全消失;部分缓解：影像检查显示病灶体积缩小≥50%;稳定：病灶体积缩小<50%或增加≤25%;进展：病灶体积增大>25%或出现新病灶。总有效=完全缓解+部分缓解。（2）比较两组治疗前后血清TGF-β1、MIF水平，治疗前和治疗后分别采集静脉血3 mL，4 000 r/min离心10 min，采用酶联免疫吸附法测定TGF-β1水平（深圳晶美生物技术有限公司），采用Luminex液相芯片技术检测MIF水平（广州益善生物技术有限公司）。（3）比较两组不良反应发生情况，包括化疗不良反应和贝伐珠单抗不良反应发生情况。化疗不良反应：胃肠道反应、神经毒性、血液毒性、肝功异常。贝伐珠单抗不良反应：手足综合征、高血压、蛋白尿。（4）比较两组生存率。包括0.5、1、2年生存率。

1.4 統计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组年龄65～79岁，平均（72.47±5.39）岁;功能状态评分0～2分，平均（1.35±0.48）分;病理类型：浆液性癌22例，黏液性癌6例，子宫内膜样腺癌1例，透明细胞癌1例，低分化未分类腺癌1例;临床分期：ⅡC期7例，Ⅲ期14例，Ⅳ期10例。观察组年龄66～80岁，平均（73.21±5.65）岁;功能状态评分0～2分，平均（1.41±0.43）分;病理类型：浆液性癌21例，黏液性癌8例，子宫内膜样腺癌1例，透明细胞癌1例，低分化未分类腺癌1例;临床分期：ⅡC期8例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。两组年龄、功能状态评分、病理类型、临床分期比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为78.13%，高于对照组的51.61%，差异有统计学意义（字2=4.870，P=0.027），见表1。

2.3 两组治疗前后血清TGF-β1、MIF水平比较 治疗前，两组血清TGF-β1、MIF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血清TGF-β1、MIF均下降，且观察组血清TGF-β1、MIF均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组化疗不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组贝伐珠单抗不良反应发生率为9.38%，虽高于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 两组生存率比较 两组0.5年生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;观察组1、2年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

卵巢癌发病隐匿，早期通常无明显症状，确诊时约60%以上的患者已发展为肿瘤晚期，预后较差，5年生存率为20%左右[7]。随着医学发展，恶性肿瘤治疗手段多样化，包括手术、放疗、化疗、热化疗、免疫疗法等。卵巢癌对化疗较敏感，即使存在转移也可取得一定的效果，其中铂类+紫杉醇是卵巢癌的一线化疗方案。然而全身化疗起效较慢，长期化疗易造成肿瘤细胞耐药，导致复发，影响预后[8-9]。

腹腔内热化疗能够提高腹腔药物浓度，是静脉给药药物浓度的10～1 000倍[10]。卵巢癌主要通过腹腔内播散而转移，腹腔内给药能够使游离在腹腔内的肿瘤细胞和微小病灶浸泡在高浓度化疗药液中，更好地清除腹腔内肿瘤细胞组织[11]。腹膜组织吸收化疗药物后，经毛细血管渗透至肿瘤病灶组织内，杀灭卵巢肿瘤细胞。贝伐珠单抗为一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，具有抑制VEGF通路，阻滞血管形成，阻断血管内皮细胞增殖和心血管形成，从而抑制肿瘤生长。此外，贝伐珠单抗还可降低HER-2/neu、p53基因表达强度，促进原癌基因与抑癌基因平衡，延缓肿瘤发展[12]。贝伐珠单抗联合热化疗经腹腔给药，可提高局部药物浓度，还能减少药物不良反应发生，提高治疗的安全性，两者联合应用，能够起到增效的作用。研究显示，顺铂腹腔热灌注化疗腹腔液的顺铂峰值和药时曲线下面积明显增大，顺铂消除半衰期更长，其药代动力学特点较常温灌注和静脉给药更利于控制肿瘤播散及预防肿瘤复发[13]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率为78.13%，高于对照组的51.61%，差异有统计学意义（P<0.05），与文献[14]报道相符。原因可能为腹腔内贝伐珠单抗抑制血管生成，阻断肿瘤扩散，热化疗主要起到杀灭肿瘤细胞的作用，两者合用协同增效，更好地控制肿瘤生长。

MIF在肿瘤的生长转移中发挥重要作用，其能够刺激肿瘤生长，促进肿瘤血管形成;此外，MIR与巨噬细胞的活性密切相关，在巨噬细胞的黏附、吞噬、杀灭肿瘤细胞中发挥重要作用。相关研究显示，上皮性卵巢癌细胞浆中表达MIF，约42.9%的患者细胞核也表达MIF，且表达强度和肿瘤分期有关，而转移癌组织中的MIF表达强度与原癌组织差异明显，研究认为MIF与肿瘤的生长、转移密切相关[15]。此外，研究显示，MIF在健康人群中表达低微，很难检出，而在卵巢癌患者中血清MIF表达水平异常增高[16]。许多肿瘤细胞能够通过自分泌或旁分泌的形式增强和支持肿瘤的生存和发展，为癌细胞的生长增殖提供条件，TGF-β1可由癌细胞自分泌。研究证实，TGF-β1在卵巢癌患者血清及癌组织中表达上调，与肿瘤分期及淋巴结转移有关，其参与肿瘤的发生发展机制可能为TGF-β1通过抑制免疫系统，使卵巢癌细胞免疫逃逸，从而使癌细胞发生转移[5];TGF-β1刺激血管内皮细胞增加表达，促进血管生成，从而促进肿瘤生长、扩散。本文结果显示，治疗后，两组血清TGF-β1、MIF均下降。观察组血清TGF-β1、MIF均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），与文献[17]报道相符。其原因可能为，腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗发挥阻断肿瘤血管生成的途径，抑制肿瘤生长、扩散，增强杀灭肿瘤细胞的效果，减轻肿瘤负荷，从而使TGF-β1、MIF表达下调。从安全性考虑，两组化疗不良反应及贝伐珠单抗不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），与文献[18]报道相符。考虑是因为，腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗属于局部给药，最大限度地减少药物所致的不良反应。同时，观察组1、2年生存率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），与文献[19]报道一致。其原因可能：腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗抑制肿瘤的生长，清除癌细胞，防止癌细胞扩散和转移，控制病情，减小肿瘤造成的损害，促进机体功能改善，从而提高远期生存率。

综上所述，腹腔内贝伐珠单抗联合热化疗治疗老年卵巢癌能够提高肿瘤控制效果，降低血清TGF-β1、MIF水平，提高远期生存率，且不会明显增加不良反应，值得推广。

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（收稿日期：2019-11-25） （本文编辑：姬思雨）