酪氨酸激酶抑制剂引起急性髓系白血病儿童身高增长障碍1 例并文献复习

郑方圆 张乐萍

北京大学人民医院儿科（北京 100044）

酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为靶向抗肿瘤的热点，目前美国食品和药物监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于儿童慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）的TKI有伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼，批准用于儿童急性白血病的TKI有伊马替尼和达沙替尼。伊马替尼可通过抑制BCR-ABL、PDGFR、c-kit基因，达沙替尼可通过抑制BCR-ABL、SRC family、c-kit、EPHA2和PDGFRβ等基因，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡[1]。伊马替尼和达沙替尼的广泛使用，提高了临床治疗效果，同时也带来很多不良反应。目前研究发现，TKI可引起儿童身高增长障碍[2-6]。鉴于中国国情等原因，TKI 在国内应用较晚，而对于身高的影响又需要长期随访，故国内关于TKI对身高影响的研究很少。现回顾分析1例北京大学人民医院儿科诊治的应用TKI后出现身高增长障碍的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患儿的临床资料，并复习相关文献。

1 临床资料

患儿，女，19月龄时因面色苍白1月余，腹胀伴腹痛6天就诊于北京大学人民医院儿科。当时体格检查：身高86 cm，位于中国同年龄同性别儿童生长曲线第90百分位（P90）[7]，体质量12 kg（P75～P90），面色苍白，肝脏肋下5 cm，脾脏肋下4 cm，其余无明显异常。当时实验室检查：血常规白细胞180.2×109/ L，中性粒细胞99.2%，血红蛋白59 g/L，血小板36×109/L；外周血涂片可见54%原始细胞；乳酸脱氢酶605 U/ L。骨髓穿刺形态学示原始粒细胞加早幼粒细胞占16%，嗜酸细胞比例增高，原始细胞+幼稚单核细胞占65%；免疫分型24.23%异常髓系幼稚细胞。染色体核型46，XX，inv(16)[12]。基因检测结果示CBFβ-MYH11融合基因=531.8%；c-kitD419-L421delins WN阳性，其余常见融合基因均阴性。

患儿系G1P2，有一异卵双胎姐姐，因母亲妊娠合并高血压于36周剖宫产娩出，出生体质量2 700 g，身长49 cm；其同胞姐姐出生体质量2 800 g，身长50 cm。患儿生后生长发育与同龄儿相仿；患儿姐姐19月龄时身高87 cm（P90）。患儿父亲身高178 cm，母亲身高172 cm。

结合患儿血常规、骨髓形态学、免疫学、细胞及分子遗传学，明确诊断为AML-M4Eo。在患儿家属签署化疗知情同意书后，自住院后第3天起采用AML常规治疗方案治疗[8]。诱导化疗采用ADE双诱导方案：阿糖胞苷（Ara-C）100～150 mg/(m2·d)×7 d，去甲氧柔红霉素（IDR）10 mg/(m2·d)×2 d，依托泊苷（VP-16）100～150 mg/(m2·d)×3 d。诱导化疗结束后复查骨髓形态完全缓解，CBFβ-MYH 11基因下降至0.67%。后序贯使用下述3个方案在20个月时完成巩固化疗。①HDAra-C方案：Ara-C 2g/(m2·d)×4 d+IDR 10 mg/(m2·d)×2 d；②HA 方案：三尖杉酯碱（Hha）4～6 mg/(m2·d)×7d+Ara-C 100～150 mg/(m2·d)×7 d；③ADE方案（同上）。化疗期间，中枢神经系统白血病的防治采用甲氨蝶呤+Ara-c+地塞米松的三联鞘注，共进行10 次。患儿脑脊液常规、生化、免疫残留等检测均无异常，头颅MRI（增强）未见异常。巩固化疗期间，患儿骨髓形态学持续完全缓解，CBFβ-MYH 11基因逐渐降低，但未转阴（图1）。

图1 该患儿诱导化疗结束后CBFβ-MYH11 融合基因（%）下降及靶向药治疗情况

化疗期间，每2～3个月测量患儿身高。巩固化疗结束时（3 岁3 月龄），患儿身高102 cm（P90），CBFβ-MYH11基因0.094%。考虑患儿病初CBFβ-MYH11基因、c-kitD419阳性[9]，在告知家长药物不良反应并征得家长同意后，加用伊马替尼（100 mg/d）口服1月余后，CBFβ-MYH 11基因转阴。之后，每2～3 个月复查骨髓穿刺，CBFβ-MYH11基因低水平波动（0～0.045%）。伊马替尼应用10个月后，患儿身高106 cm（P75），自行停用伊马替尼。停用伊马替尼8个月后，患儿身高111 cm（P75），CBFβ-MYH11基因转阳（0.77%），再次加用伊马替尼（100 mg/d）口服，1月余后CBFβ-MYH11基因转阴。伊马替尼应用期间考虑到患儿CBFβ-MYH11基因持续为阴性，且出现身高增长缓慢，予以逐渐减停伊马替尼（初为100 mg/qod 应用3 月余，后为50 mg/qod 应用3月余，后停用）。伊马替尼应用21个月，患儿身高113 cm（P25～P50），停服伊马替尼后患儿身高增长较前有所回升。停用伊马替尼37个月后，患儿身高130 cm（P25～P50），CBFβ-MYH 11基因转阳（0.33%），骨髓形态学仍为缓解状态。再次予以HA方案化疗，并加用达沙替尼（50 mg/d）口服，1 个月后CBFβ-MYH 11基因转阴，达沙替尼应用8 个月，患儿身高132 cm（P25～P50），CBFβ-MYH 11基因再次转阳（0.015%）。予以HDAra-C 方案化疗，并将达沙替尼更换为伊马替尼（300 mg/d）口服，1个月后CBFβ-MYH 11基因转阴，患儿每2～3 个月于我院规律监测骨髓形态学及基因结果均持续阴性。患儿在口服伊马替尼、达沙替尼期间，除偶有轻微恶心、呕吐外，无其他不适主诉，可正常饮食及生活。随访至今，患儿现9岁10 个月（本次应用伊马替尼至今7 月）身高134 cm（P10～P25），未出现第二性征发育迹象。定期监测血常规均无异常，血生化提示肝肾功能、钙磷水平无异常；每2～3 个月监测骨髓无分子生物学复发。因条件所限未行生长激素（grow hormone，GH）激发试验、骨龄X 线片、血清胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）等检查。患儿同胞姐姐现身高146 cm（P90），患儿及同胞姐姐自2岁后身高指标变化趋势见图2。

图2 患儿及同胞姐姐自2 岁后身高指标变化趋势

2 讨论

家族遗传、社会心理精神、恶性肿瘤本身以及治疗过程中的药物及特殊饮食等因素均可能影响白血病患儿的身高。本例患儿在诊断AML前，与同胞姐姐的身高和生长曲线相似。患儿在常规化疗前后身高均处于P90左右，提示常规化疗并未引起身高增长障碍。患儿在服用伊马替尼期间，出现身高增长速度下降至3.2 cm/a，停用伊马替尼后身高增长速度上升至5.5 cm/a，但均未出现追赶生长。后因融合基因转阳，加用达沙替尼再次出现身高增长速度下降至3.7 cm/a，因达沙替尼治疗原发病效果欠佳，再次更换为伊马替尼，患儿身高增长速度下降至3.4 cm/a。随访至今，患儿9岁10个月，身高P10～P25。而其生活在同样环境下的姐姐仍位于P90左右。本例患儿在服用TKI 期间定期复查骨髓穿刺均为完全缓解状态，且自生病至今未出现营养不良、肝肾损害、钙磷代谢紊乱等合并症，可除外肿瘤疾病活动及其他慢性疾病对身高的影响。故考虑该患儿身高增长障碍为TKI的作用。

曾有报道1 例应用伊马替尼治疗的7 岁慢性髓系白血病（CML）女童，在服用伊马替尼4年后身高从P95下降至P25，而女童的同卵双胞胎姐姐身高仍保持在P95；换用达沙替尼治疗9 个月，患儿仍持续有生长障碍[10]。更大规模的研究也证实伊马替尼可引起身高增长障碍[11-13]，71.4%～93.0%的CML患儿在治疗后出现身高标准差积分值（height-for-age standard deviation score，HtSDS）降低。在达沙替尼治疗CML 患儿的II期试验（CA180-226）中，也有4%CML患儿出现身高增长障碍[14]。此外，伊马替尼还可引起急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿的身高增长障碍。如有报道1 例ALL男性患儿自2.4岁时开始应用伊马替尼，在5～11岁间HtSDS 从-2 SD 降到-3 SD；另1 例ALL 女性患儿自12岁开始应用伊马替尼治疗，之后身高不再增加[15]。

临床研究显示，伊马替尼对CML身高增长障碍的作用不受性别的影响[2,5,11,16-17]，但受年龄的影响。青春期前即开始伊马替尼治疗的患儿较青春期后才开始伊马替尼治疗的患儿，身高增长的障碍幅度更明显[16-17]，Shima等[12]对伊马替尼治疗的CML儿童中观察到生长受损的青春期前儿童的生长会随着青春期的到来而出现追赶性生长。在Rastogi 等[13]研究的7 例CML儿童中，用药初未达终身高、至随访时已达成年终身高的3 例患儿，其终身高均低于父母中位身高。但目前尚缺乏大样本研究，且随访时间较短，故使用TKI 治疗的CML 儿童的成年终身高能否达到父母中位身高，暂不明确[1]。本例患儿在青春期前即开始应用TKI 治疗，出现明显的身高增长障碍，现依据年龄推测即将进入青春期，本课题组继续监测患儿的身高情况，以了解是否存在青春期恢复或追赶生长以及是否对成年终身高有影响等。

TKI调节骨骼生长的机制目前尚无统一认识。分子水平研究，TK 在GH 分泌和作用过程中存在重要作用，故理论上伊马替尼、达沙替尼均可通过对GHIGF1轴的抑制作用引起身高增长障碍[10,18]。临床中发现，Narayanan等[3]、Kimoto等[19]对应用伊马替尼治疗的CML儿童进行GH激发试验，结果39%～70%患儿出现生长激素缺乏症。但Rastogi等[13]、Vandyke等[20]发现伊马替尼对骨骼生长的抑制作用是通过其对生长板的直接作用。Breccia等[21]、Aleman等[22]研究认为，伊马替尼可影响骨的重吸收和骨重建，导致钙磷代谢紊乱，骨密度降低，从而抑制骨骼生长。Ulmer 等[23]、Tauer等[18]曾对暴露于伊马替尼的幼龄大鼠进行试验，发现伊马替尼浓度越高，暴露时间越长，骨长度受影响越明显。本例AML 儿童整个病程中未出现钙磷代谢紊乱，因条件所限未完善GH激发试验、IGF-1等检查，在查找身高增长缓慢的具体机制方面存在一定局限性。

Walia等[24]对伊马替尼引起生长障碍的4例CML儿童给予GH 替代治疗，GH 替代治疗的平均疗程为5.75个月，该4例儿童生长速度从治疗前的0.21 cm/月提高到治疗后的0.86 cm/月，短期内未发现明显的不良反应。但使用GH替代疗法改善CML儿童的生长障碍，长期不良反应仍需随访，而且至于GH 的增高作用能维持多久，到达成人后能否使终身高完全恢复到正常标准，仍需长期大样本的研究。现在，虽然其他二代或三代TKIs 的出现为白血病儿童的治疗提供了更多的选择，并且有报道博舒替尼对儿童身高无影响，但在针对病情的药物选择方面，还需要更多、更长期的研究去探讨[25]。其次，追求无治疗缓解（treatment-free remission，TFR）是目前CML领域的研究热点，CML儿童停药后可能出现一定幅度的追赶生长，但在获得持久的深层分子学反应下，选择持续用药控制病情还 是选择停药以促生长，需权衡利弊，也待进一步研究[26]。此外，因生活环境、营养状况、体育锻炼、睡眠质量也一定程度上影响身高增长。因此，可通过建立合理膳食制度、形成健康饮食行为、养成健康的睡眠习惯、以及进行适度的体育锻炼来尽可能促进身高的增长。

综上所述，由于接受TKIs治疗的儿童数量不断增加，且该药多为长期应用，故靶向药对儿童身高的影响不可被忽视。通过本例患儿临床资料及文献复习，为临床医师提供伊马替尼抑制身高生长更进一步的认识。