发生骨折的6 例早产儿代谢性骨病临床分析

刘英丽 周 琳 张永红 谭金童 赵冬莹 许 敏 夏红萍

上海交通大学医学院附属新华医院（上海 200092）

早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of prematurity，MBDP）最早由英国儿科协会营养学组提出[1]，其发生与钙、磷等矿物质代谢异常及维生素D3、甲状旁腺素异常分泌有关。MBDP以骨矿含量减少为特征，影像学表现为骨质变薄、骨密度下降，严重时出现长骨和肋骨的脆性骨折[2-4]。在早产儿救治过程中，类固醇、袢利尿剂及甲基黄嘌呤等药物的应用，致钙磷排泄增加，使骨矿化不足加重[4]。国外文献报道，随着人们对营养关注度的不断提高，MBDP的发病率从1987年的50%降至2009年的15%[4]。近年来，随着国内新生儿重症救治技术的发展，极低出生体质量（very low birth weight，VLBW）早产儿的病死率明显下降，MBDP 病例报道亦逐渐增多。本文回顾分析6 例发生骨折的MBDP患儿的临床资料，探讨MBDP的危险因素、临床表现、诊断和治疗方法。

1 临床资料

2016 年1 月至2020 年4 月，上海交通大学医学院附属新华医院新生儿重症监护病房（NICU）的住院早产儿中，通过临床表现、X 线特征及生化指标检测确诊代谢性骨病合并骨折患儿6例。通过电子病历系统查阅患儿的临床资料，包括性别、胎龄、出生体质量、入院日龄、单胎/多胎、出生方式、生后用药情况、使用肠外营养时间、并发疾病、实验室检查、X线表现及代谢性骨病的治疗情况等。

MBDP 诊断标准[4-6]：①早产儿有类似佝偻病样临床表现；②血碱性磷酸酶（ALP）＞ 900 IU/L和/或血磷＜ 1.8 mmol/L；③X线表现为肋骨软化、长骨骨折等。X线检查分级：0级，正常骨骼；1级，仅有骨质减少；2级，骨质减少加干骺端模糊呈杯口样改变，骨膜下新骨形成等佝偻病样表现；3 级，具备2 级表现，外加骨折[7-8]。

本组6 例患儿均因早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）由外院转来。患儿的临床资料见表1。男5 例、女1 例。2 例为单胎，4 例为双胎或三胎。6例患儿中位胎龄为27.1（26.5～29.2）周，出生体质量为900.0（857.5～1 125.0）g。例6 因双胎输血综合 征，出生时为小于胎龄儿；另5 例出生体质量均位于P10～P90，除例2 外，其余4 例在入本院时体质量均＜P3，提示发生宫外生长发育迟缓。6例患儿生后即予肠外营养，肠内营养开始时间为生后3～10天。例2因合并坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC），肠外营养时间相对较长，6 例患儿完全达肠内营养的中位时间为75.5（68.3～100.3）天。6例患儿均合并支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）。例1 在外院已诊断左股骨骨折，其余5 例在本院诊断骨折，其中左股骨1 例、左肱骨1 例、多发性肋骨骨折1例，股骨合并肱骨骨折2例，右肱骨骨折1例。6例患儿血磷水平为1.55（1.43～1.65）mmol/L，血ALP水平为840.0（664.5～1047.5）IU/L，血钙均在正常范围。

本组6 例患儿均无外伤等诱因下发生骨折，X 线的表现情况见图1。例1，出生61 天外院诊断左股骨骨折，89 天入院X 线检查显示左股骨陈旧性骨折（图1A）。例2，出生后120天X线显示肋骨前端膨大，左肱骨骨痂形成，左股骨皮质不连续伴明显骨膜反应（图1B、1C）；例3，生后89天入院X线显示左肱骨陈旧性骨折（图1D）；例4，生后136天X线显示左5-8肋陈旧性骨折（图1E）；例5，生后97天X线显示右肱骨骨折（图1F）和左股骨骨折（图1G）；例6，生后66天入院X线显示右肱骨骨折（图1H）。

表1 6例代谢性骨病患儿临床特征

图1 患儿X 片表现

住院过程中积极给予补充钙、磷及维生素D3治疗，骨折患肢制动，动态监测生化指标，患儿未出现新的骨折，临床状况逐渐好转出院。

2 讨论

钙和磷通过胎盘的主动转运在胎儿骨骼矿化过程中起到重要作用，多达80%的矿物质转运发生在妊娠晚期，因此早产儿发生MBD 的风险高[9]。一项对336例胎龄≤31周、出生体质量≤1 500 g的早产儿的研究发现，MBDP 的发生与胎龄、出生体质量呈负相关[10]。早产儿尤其是极低和超低出生体质量儿，由于胃肠道发育不成熟，发生NEC的风险高，需要较长时间的肠外营养，如果肠外营养液的钙磷含量添加不足，则会引起骨代谢异常[11]。肠外静脉营养持续时间越长（持续超过4 周），骨矿物质含量越低，MBDP 的发生风险越高[12]。发生MBDP的另一因素是早产儿骨负荷过低[2]。对骨和关节的机械性牵拉可使骨负荷增加，成骨细胞活动增强，促进骨的形成。早产儿生后由于肌张力低和韧带松弛，自发运动减少，影响骨形 成；生后接受适当的被动运动可增加骨形成和骨矿化[13]。长期机械通气使患儿肢体主动和被动运动受限，致骨负荷过低，影响骨形成，增加骨折风险[14]。骨软化和/或肋骨骨折后，胸壁顺应性增加，进一步影响呼吸运动[4]。超早产儿病情复杂、危重，因病情需要使用类固醇、袢利尿剂、甲基黄嘌呤等药物，致钙磷排泄增加，使骨矿化不足加重，进一步增高MBDP 的发生风险。本组6例患儿中，5例胎龄＜29周，1例胎龄＞32周，出生体质量均＜1 200 g，合并ROP、BPD和NEC等早产儿常见并发症。有利尿剂使用史3 例，同时使用激素和氨茶碱2 例，使用枸橼酸咖啡因2 例，激素1 例，使用呼吸机时间均≥30天，肠外静脉营养时间均＞60天。这些发生MBDP的高危因素与文献报道相符。

MBDP的诊断通常将临床表现、实验室检查及影像学检查相结合以明确，但具体的生化指标及诊断阈值尚缺乏共识。MBDP 的临床表现一般于生后6～12周开始出现，通常骨皮质变薄等放射学特征容易被忽视，严重时出现骨折，局部可出现疼痛、肿胀及局部变形[3]。由于血钙、磷和ALP 可经常监测，用于筛查MBDP[15]。美国儿科学会AAP 指南建议，MBDP 的筛查从生后4～6周开始，每1～2周对所有早产儿进行血清钙、磷和ALP 水平监测[15]。然而，因血钙水平较低时，机体可通过骨钙的动员和释放来维持正常的血钙水平，故血钙不能用于代谢性骨病的诊断指标。大部分研究将ALP＞900 IU/L和/或血磷＜1.8 mmol/ L作为临床诊断MBDP的重要指标[4-6]。相关研究显示，作为严重MBDP的标志物，甲状旁腺激素（PTH）升高比ALP升高更敏感（71%对29%），特异性相似（88% 对93%）[16]；当联合低血磷时，PTH升高在识别MBDP时有100%的敏感度和94%的特异性[4]。最近，有研究提出，ALP＞500IU/L，磷＜1.8mmol/L，可用于初始筛查标准[17]。本研究中，例2、例6ALP＞900 IU/L，6例患儿血磷均＜1.8 mmol/ L，结合临床病史、X线表现，故诊断为MBDP。

关于MBDP的辅助检查，双能X线吸收法（DEXA）对早产儿微小的骨密度改变敏感，但因有辐射性，且缺少具体标准，临床应用有一定的局限。定量超声法（QUS），通过超声的传播速度（SOS）测量骨密度，无放射性，操作简便且低成本，是有潜力的非侵入性检测方法，可广泛用于早产儿骨密度的评估，但目前尚无明确的早产儿骨密度正常值。

对于早产儿矿物质摄入标准，美国儿科学会（AAP）推荐为：钙150～220 mg/(kg·d)、磷60～140 mg/(kg·d)[18]。2013 中国新生儿营养支持临床应用指南指出，早产儿肠外营养期间每日所需钙为0.6～0.8 mmol/(kg·d)，磷为1.0～1.2 mmol/(kg·d)[19]。最近，欧洲儿科胃肠肝病和营养协会（ESPGHAN）指南建议，早产儿钙与磷酸盐比例为1.3:1[20]。早产儿配方奶每100 kcal中含钙元素152 mg、磷90 mg，需要全胃肠道喂养热卡100 kcal/(kg·d)才达到美国生命科学研究组织（LSRO）推荐的钙磷摄入量。维生素D3的需求受出生时机体储备量的影响，而且母亲维生素D3缺乏、早产儿、长期住院致日光照射减少均影响患儿维生素D3的状态。欧洲儿科胃肠和营养指南建议，对于极低出生体质量儿，补充维生素D3200～400 IU/d；当体质量＞ 1.5 kg，增加到400 IU/d，直到体质量超过3 kg[21]。2014年我国拟定的维生素D3缺乏及维生素D3缺乏性佝偻病防治建议推荐：维生素D3的预防剂量为400～800 IU/d，早产儿、低出生体质量儿、双胎儿建议为800～1 000 IU/d[22]。本资料中6例患儿因病情复杂，喂养受限，口服补充维生素D3时间较晚。一旦诊断患儿发生MBDP 后，应及时给予补充维生素D3和钙、磷。另外，为改善骨矿化，住院期间积极进行床边康复训练，进行抚触及给予适当被动运动等治疗。

综上所述，极低出生体质量儿使用影响体内矿物质的药物、长期使用呼吸机、静脉营养、合并NEC 及BPD 等，易发生MBDP。在临床工作中，对VLBW 儿生后4～6周开始，定期进行血清钙、磷和ALP等监测，及时诊断MBDP。治疗方面尽量减少机械通气时间，尽早全胃肠道喂养，减少静脉营养时间，尽早补充维生素D3和钙、磷制剂，适当进行NICU床旁被动活动，对预防骨质减少、改善MBDP、避免骨折的发生有积极作用。