前列腺小细胞癌的预后因素分析

夏 宇 杨安卿 徐丹枫 黄 滔 楚晨龙 赵晨晖 马斌斌 崔仁杰 许永之 余忠伟 周文龙

前列腺小细胞癌(small cell carcinoma of the prostate, SCCP)是一类临床罕见的前列腺恶性肿瘤(prostate carcinoma, PCA)，其分化差，恶性程度高，生长迅速，易发生浸润和转移，患者预后极差。SCCP于1977年开始陆续被报道[1-2]，一些研究[3-5]结果显示，SCCP患者的平均生存时间为13.1～17.1个月，12、24、36、48、60个月的总体生存率分别为47.9%、27.5%、19.0%、17.0%、14.3%，年龄、肿瘤组织分级、肿瘤分期可作为其预后的影响因素。本研究通过检索SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库中SCCP患者的临床资料，进行预后因素分析，旨在为患者的预后判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据提取和筛选 检索1973—2015年SEER数据库中录入的1 262 181例美国PCA患者，其中SCCP(ICD-O-3编码8041/3)患者613例，占0.049%。筛选出原发性SCCP患者456例纳入资料统计，获取其临床数据，包括婚姻状况、年龄、种族、诊断年份、组织病理学分型(Grade分级)、TNM分期、治疗方式和血清前列腺特异性抗原(PSA)水平等。Grade分级包括混合性SCCP(同时混有Grade Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的前列腺腺癌组织)和完全性SCCP(不混有前列腺腺癌组织)；治疗方式包括经尿道前列腺切除术(transurethral resection of prostate, TURP)、前列腺冷冻切除术、前列腺激光消融术、前列腺切除术和前列腺根治性切除术(radical prostatectomy, RP)等。排除标准：继发性SCCP或生存资料不全者。

1.2 统计学方法 通过 SEER*Stat 8.3.4软件获取数据库资料。应用SPSS 19.0统计学软件。采用Kaplan-Meier生存曲线作SCCP患者的肿瘤特异性生存曲线和总体生存曲线，分别计算总体生存率和肿瘤特异性生存率。将可能影响SCCP预后的相关因素作为自变量进行单因素分析(以P<0.1为差异有统计学意义)，并纳入COX比例风险回归模型进行多因素分析(以P<0.05为差异有统计学意义)。

2 结 果

2.1 SCCP患者的生存时间分析 在婚姻因素中，已婚、未婚患者的平均生存时间分别为36.5、31.1个月，已婚患者的生存时间有长于未婚患者的趋势，但差异无统计学意义(P=0.129)。在年龄因素中，30～50岁、>50～70岁、>70岁患者的平均生存时间分别为41.0、53.7、21.9个月，差异有统计学意义(P<0.001)。在种族因素中，白人、黑人、美洲印第安人或太平洋岛民等的平均生存时间分别为35.5、36.2、8.9个月，差异有统计学意义(P=0.01)。在诊断年份因素中，1973—1984年、1985—1994年、1995—2004年和2005—2015年诊断的SCCP患者分别为40、52、114、250例，差异有统计学意义(P<0.1)。在组织病理学分型因素中，SCCP合并Grade Ⅰ或Ⅱ型前列腺腺癌、SCCP合并Grade Ⅲ型前列腺腺癌、SCCP合并Grade Ⅳ型前列腺腺癌和完全性SCCP患者的平均生存时间分别为197.4、30.6、14.5、28.4个月，差异有统计学意义(P=0.01)。在肿瘤TNM分期因素中，T1期、T2期、T3期、T4期的SCCP患者平均生存时间分别为32.7、30.8、18.6、12.3个月，差异无统计学意义(P=0.189)；N0期、N1期的SCCP患者平均生存时间分别为30.1、16.3个月，差异有统计学意义(P=0.013)；M0期、M1期的SCCP患者平均生存时间分别33.0、15.7个月，差异有统计学意义(P<0.001)。在治疗方式因素中，未行手术治疗、行TURP或前列腺冷冻切除术或前列腺激光消融术、行RP和行前列腺切除术患者的平均生存时间分别为25.6、13.7、117.1、13.6个月，差异有统计学意义(P<0.001)。在血清PSA水平因素中，血清PSA<98.0 μg/L和≥98.0 μg/L的SCCP患者平均生存时间分别为26.7、14.5个月，差异无统计学意义(P=0.847)。

2.2 SCCP患者的预后分析

2.2.1 单因素分析 采用Kaplan-Meier生存分析法计算出456例SCCP患者的1、2、3、5年的肿瘤特异性生存率与总体生存率类似，分别为43.5%、24.5%、17.4%、14.7%和40.1%、21.6%、15.0%、11.8%。共有10.3%(47/456例)的患者死于非特异肿瘤因素。

将患者的婚姻状态、年龄、种族、诊断年份、组织病理学分型、TNM分期、治疗方式、PSA水平纳入单因素分析，结果显示患者年龄、种族、诊断年份、组织病理学分型、N分期、M分期和手术治疗方式各分组间比较，差异有统计学意义(P<0.1)，而T分期、PSA水平和患者婚姻状态的差异无统计学意义(P>0.1)。见表1。

2.2.2 多因素分析 进一步行多因素COX回归分析显示，种族、诊断年份、组织病理学分型、M分期和治疗方式的差异有统计学意义(P<0.05)，可作为影响SCCP患者预后的独立因素，并对这些危险因素作Kaplan-Meier生存分析曲线。见表1、图1～5。

表1 影响SCCP患者预后的单因素和COX多因素回归分析

图1 不同种族患者的生存曲线

图2 不同诊断年份患者的生存曲线

图3 不同组织病理学分型患者的生存曲线

图4 不同M分期患者的生存曲线

图5 不同治疗方式患者的生存曲线

3 讨 论

SCCP在所有PCA患者中的占比<1%，但其具有高度的侵袭性，转移率可达33.0%～75.0%[6]，在本研究中的转移率为34.8%。SCCP最常见的远处转移为骨转移，患者常合并为溶解性骨病，肺、肝脏等脏器转移也较为常见[7]。Wang等[8]的研究发现，SCCP患者的血清PSA水平为0～1 896 μg/L，中位值为4 μg/L，由于数据量较少，故不能确定PSA能否作为SCCP可靠的肿瘤标志物。本研究发现，自1995年之后，随着PSA筛查和影像学检测技术的迅速发展，SCCP的检出率明显升高。

原发性SCCP患者的预后差，且预后与发病年龄无明显相关性。有研究指出，对早期局限性、未发生转移的SCCP患者行根治性手术可显著改善其预后。Siefker-Radtke等[9]在对非转移性膀胱小细胞癌患者行根治性膀胱癌切除术和术后新辅助化学治疗(简称化疗)后进行随访，发现患者术后4年肿瘤特异性生存率高达70%。根治性手术能否应用于非转移性SCCP仍存在争议，但已有临床研究[10]证实，对早期SCCP患者行根治性手术联合化疗、放射治疗(简称放疗)等辅助治疗可有效改善其预后。本研究也证实了行RP的SCCP患者的总生存时间显著长于总体SCCP患者，预示RP对改善SCCP患者的生存预后具有重要的临床意义。由于SEER数据库未收集患者放疗和化疗的相关信息，故本研究不能明确SCCP患者行放疗或化疗后能否控制疾病。但目前临床上对晚期SCCP和早期SCCP行根治术后的辅助化疗多参考小细胞肺癌的化疗方案，其中较敏感的药物包括顺铂、依托泊苷、紫杉醇、异环磷酰胺等，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推荐EP方案(依托泊苷、顺铂联合化疗)作为治疗SCCP的标准化疗方案，EP方案对SCCP治疗的有效率高达61%[11]。有研究[2]结果显示，卡铂分别与依托泊苷或紫杉醇联合化疗可替代以顺铂为基础的化疗方案。考虑到混合型肿瘤的存在，部分患者可在接受化疗期间维持雄激素剥夺治疗。多数学者认为SCCP对放疗并不敏感，但研究[12]证实放疗可以减轻局部症状，改善患者生活质量。Tamas等[13]对16例局限混合型SCCP患者行RP，术后联合放疗和化疗，患者的无瘤生存时间可达46个月。

目前，对于SCCP的发生机制仍存在争议。有观点认为，SCCP是在前列腺腺癌接受大剂量激素阻断治疗后，传统的前列腺腺泡细胞沿神经内分泌细胞系分化所致；另有观点认为，SCCP是由于正常前列腺细胞恶变，或是直接起源于多能干细胞，以此解释SCCP患者中血清PSA水平正常的原因，考虑部分患者血清PSA水平升高可能与小细胞癌中混有腺癌成分有关[14]。本研究中，23例SCCP合并GradeⅠ或Ⅱ级前列腺腺癌的患者平均生存时间为197.4个月，显著长于其他组织病理学类型患者，证实在混合性SCCP患者中存在低级别前列腺腺癌的患者预后较好。SCCP早期无特异的临床表现，患者仅表现为下尿路梗阻症状，或伴血尿，少数患者可出现副癌综合征和库欣综合征。目前,确诊SCCP主要依靠细胞病理学检查，其中免疫组织化学检查有助于SCCP的鉴别，小细胞癌通常表达突触素、嗜铬粒蛋白、NSE和亲同种抗原结合糖蛋白(CD56)，其中约17%的SCCP患者PSA免疫组织化学染色呈阳性，因此临床上需对可疑患者行直肠指诊和相关影像学检查，及时行穿刺活组织检查可提高诊断率[15-16]。早期明确诊断对SCCP患者的预后有着极为重要的临床意义。

综上，本研究发现种族、诊断年份、组织病理学分型、M分期和治疗方式与SCCP患者的预后密切相关。早期诊断与临床干预对于改善SCCP患者的预后具有重要意义。