头孢哌酮钠舒巴坦钠微泵3 h静脉给药的临床疗效和经济学评价

辛栋轶,于旭红,方芳,辛学俊,谢觉醒,朱齐兵,林峰,蒋能,段达荣,丁如良,章志坚

(1.台州市第一人民医院外科，浙江 台州 318020；2.中国人民解放军第三〇五医院临床药学室,北京 100017;3.重庆市中医院临床药学室，重庆 400021；4.台州市第一人民医院临床药学室，浙江 台州 318020;5.台州市第一人民医院眼科，浙江 台州 318020；6.台州市第一人民医院中心实验室，浙江 台州 318020)

头孢哌酮钠舒巴坦钠(Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium，CPZ/SBT，商品名： 舒普深)，胆道急性感染反复发作的治疗首推药物[1]。胆道感染革兰阴性菌73.6%(276/375)[2]以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌最常见。随多重耐药情况的日趋严重，以大肠埃希菌构成最高(72.1%)，多重耐药率高达(60.8%)[3]。病原谱复杂和耐药性的较大变迁，使得“指导意见”[4]推荐的首选最佳方案(哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松)面临挑战，迫使头孢曲松因高耐药率而退出推荐方案[5-6]，这与我们研究基本一致[7]。

CPZ/SBT在我国上市20多年来，说明书显示每12 h一次给药，未做过修订。面对严重细菌耐药，治疗失败率较高。鲍曼不动杆菌为典型高耐药细菌，尽管含舒巴坦抗菌药物复合制剂成为首推鲍曼不动杆菌治疗药[8]，但单用CPZ/SBT治愈率仍很低：如，3.0 g，q12 h方案，临床效果不能令人满意[9]；即使超说明书用药，单用“3.0 g,q8 h”方案，疗效仍不及联合用药组，两组对照有显著差异[10-14]。

面对严峻的细菌耐药，我国卫生行政管理部门和医药专家连续出台了系列抗菌药物合理应用管理文件和专家共识[8,15-17]。推出了《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识(2018)》[18]，提供全面技术指导。

本院外科与临床药学多方位协作，开展抗菌药物药效学和药动学的理论和实践研究，历经10余年努力，总结发表了部分理论和实践经验[7,19]。更多是发布丁香园学术论坛，主题帖9 355篇(198页)，统计至37页，30余篇帖子涉及药动学药效学(PK/PD)理论和实践。《抗生素微泵给药与临床思维》成百度精华帖，反复被收藏，点击率1.3万人次；《抗感染治疗的有效性与“三个篱笆桩”理念》，总结论述“人”“药”“细菌”三角鼎立博弈的辨证关系。与施毅教授倡导[20]“提高T>MIC”“负荷剂量”观点一致，与作者最新报告“感染是个「永恒三角」”(丁香园论坛)精神吻合。重症感染患者应将“日总剂量分次给药，使得%T>MIC尽可能高于40%～60%。提出“负荷剂量”和持续静脉给药“两步法给药”新观点[20-21]。由此可见，重症感染需要抗菌药物冲击剂量，又需要延时给药。如何“提高%T>MIC”，优化应用(PK/PD)理论，是临床治疗迫切需求。

本研究旨在我们前期研究[7]基础上，探索同一剂量静滴30 min和延时2 h或3 h，两者不同给药方法之间，对(T%>MIC)值、临床疗效和经济学影响，现报告如下。

1 仪器与试剂

Vitek 2 Compact全自动微生物培养药敏仪(法国梅里埃)。CPZ/SBT(辉瑞制药有限公司，规格：每瓶 1.5 g(或1.0 g)，含 CPZ 1.0 g(或0.5 g、SBT 0.5 g,批号：N54415)]； GP7 卡(法国梅里埃，批号：22226)；GN16 试剂(法国梅里埃，批号：22139)。

2 方法

2.1 计算不同给药方案血药浓度 计算单剂量CPZ(1.0 g)不同时间(0.5 h、延时2 h、延时3 h) 给药完毕的各方案3 h终点血药浓度(C药)。

参照前期研究[7]CPZ药动学参数(CPZ 1.0 g，Cmax：236.8 mg·L-1，t1/2：1.7 h)，按 1 次剂量CPZ 1.0，一房室静滴模型，计算3个不同时间静滴完毕的给药方案：方案1(0.5 h)、方案2(延时2 h)、方案3(延时3 h)，各组静脉滴注完毕，计算各组在3 h终点时刻药物浓度(C1、C2、C3)。同时计算，各方案组在不同给药间隔(q6 h、q8 h、q12 h)条件下，对应时间点(T)(6 h、8 h、12 h)药物浓度(C)。

单剂量CPZ(1.0 g)，不同给药方案在3 h终点时刻药物浓度(C药)：方案1、方案2、方案3，分别是：C1：28.5；C2：40.0；C3：51.1(mg·L-1)(见表1)。

表1 不同方案和不同给药间隔3 h终点时刻药物浓度一览表(单位:mg·L-1)

表1显示，给药间隔(6、8、12 h)对3 h终点浓度值无影响。

2.2 计算抗菌强度(%T>MIC) 计算不同剂量CPZ(1.0、2.0 g)、在不同给药速度(0.5 h、2 h、3 h)、不同给药间隔(q6 h、q8 h、q12 h)条件下的(PK/PD)参数(%T>MIC)。细菌耐药水平对照文献[7]引用标准(mg·L-1)：敏感(≤16)、中介(=32)、耐药(≥64)，作为 MIC 的参照值。选取“2.1”项下 CPZ 浓度在 16、32、64 mg·L-1各相应时间点(T)，除以各给药间隔(h)(6、8、12)时间点，获得比值，即得各方案组%T>MIC。取%T>MIC值≥50%作为给药方案达标考量标准[6]。

2.3 计算与评估不同方案药物费用成本

2.3.1 计算CPZ同一剂量(1.0 g)，不同给药方案在3 h终点时刻药物浓度比。

2.3.2 考量各方案达相同抗菌强度(%T>MIC)所需药物成本。

2.3.3 计算同一日剂量，不同给药方案的抗菌强度(%T>MIC)，以(%T>MIC)考量各方案的药物成本比。

2.4 统计临床CPZ/SBT应用病例 统计本院2016—2018年CPZ/SBT诊治病例，评定q12 h、q8 h 和 q6 h 不同治疗方案的临床占有比。

3 结果

3.1 各方案%T>MIC值 不同剂量(CPZ：1.0、2.0 g)、不同给药速度(0.5 h、2 h、3 h)、不同给药间隔(q6 h、q8 h、q12 h)条件下的%T>MIC 值：见表2～4。

符合头孢菌素类%T>MIC 值≥50%[6]的达标给药方案，分别为：①表 2(方案5)(2.0 g，q12 h，延时2.0 h)组，达标“敏感标准”；②表3(方案1)(1.0 g，q8 h，0.5 h)、表3(方案2)(1.0 g，q12 h，延时2.0 h)、表3(方案3)(1.0 g，q12 h，延时3.0 h)各组，达标“敏感标准”；表3(方案4)(2.0 g，q8 h，0.5 h)、表3(方案5)(2.0 g，q8 h，延时2.0 h)、表3(方案6)(2.0 g，q8 h，延时3.0 h)，各组达标“敏感”“中介”标准；③表4(方案1)(1.0 g，q6 h，0.5 h)、表4(方案2)(1.0 g，q6 h，延时2.0 h)、表4(方案3)(1.0 g，q6 h，延时3.0 h)，各组达标“敏感标准”，且接近“中介标准”。表4(方案4)(2.0 g,q6 h,0.5 h)、表4(方案5)(2.0 g，q6 h，延时2.0 h)、表4(方案6)(2.0 g，q6 h，延时3.0 h)，各组达标“敏感标准”和“中介标准”，并接近“耐药标准”。

表4 单剂量CPZ(1.0 g、2.0 g) q6 h不同速度(0.5 h、2.0 h、3.0 h)对敏感、中介、耐药%T>MIC一览表

表2显示，剂量(1.0 g、2.0 g)，q12 h方案，在“敏感”级，%T>MIC仅方案5～6达标，即一次剂量2.0 g ，延时2～3 h达标，其他方案均不能达有效治疗需求。

表2 单剂量CPZ(1.0 g、2.0 g) q12 h，不同速度(0.5 h、2.0 h、3.0 h)对敏感、中介、耐药%T>MIC一览表

表3显示，剂量(1.0 g、2.0 g)在q8 h方案，%T>MIC(“敏感”级)6方案全部达标，“中介”级仅方案4～6达标。

表3 单剂量CPZ(1.0 g、2.0 g)q8 h、不同速度(0.5 h、2.0 h、3.0 h)对敏感、中介、耐药%T>MIC一览表

表4显示，剂量(1.0 g、2.0 g)在q6 h方案，%T>MIC(“敏感”级)6个方案全部达标，“中介”级仅方案4～6达标，“耐药”级，方案5～6接近50%。

3.3 医药成本

3.3.1 不同方案3 h终点血药浓度比 CPZ(1.0 g)，方案3、方案2较方案1药物浓度提高40%、79%。见表1：C2/C1=140.3%(40.0/28.5);C3/C1=179.3%(51.1/28.5) 。

3.3.2 达相同药物浓度所需药物成本 按前述表1，方案2较方案1浓度提高40%，方案3较方案1提高79%，欲使方案1(0.5 h)达到方案2(方案3)同等药物浓度，方案1须提高给药剂量40% 或79%。

3.3.3 不同给药方案抗菌强度(%T>MIC)比

3.3.3.1 CPZ同一剂量，不同给药间隔，不同给药方案的%T>MIC比 取各表“敏感”标准%T>MIC值为样本，计算表2～4中方案2、方案3 与方案1比值。

同等给药速度(方案1、0.5 h)，不同给药间隔，表2(1.0 g，q12 h)、表3(1.0 g，q8 h)、表4(1.0 g，q6 h)，各%T>MIC(敏感级)分别为：35.83、53.75、71.6；q8 h、q6 h较q12 h %T>MIC增幅为150%(53.7/35.8)、200%(71.67/35.8)。

提示，每次相同给药剂量，增加给药次数，缩短给药间隔，对提高%T>MIC值，起关键作用。

3.3.3.2 CPZ同一剂量，同一给药间隔，不同给药方案的%T>MIC(敏感级)比 表2方案2(1.0 g，q12 h，延时2 h)、方案3(1.0 g，q12 h，延时3 h )/表2方案1(1.0 g，q12 h，0.5 h)(%T>MIC)比，分别为114%(40.83/35.83)、117%(42.08/35.83)。

表3中方案2(1.0 g,q8 h,延时2 h)、方案3(1.0 g,q8 h,延时3 h )/方案1(1.0 g，q8 h，0.5 h)，%T>MIC)比，分别为：113.8%(61.2/53.75)、120.9%(65.0/53.75)。

表4中方案2(1.0 g，q6 h、延时2 h)、方案3(1.0 g，q6 h、延时3 h)/方案1(1.0 g，q6 h，0.5 h)，%T>MIC)比，分别为112.8%(110/97.5)、123%(120/97.5)。

3.3.3.3 CPZ同一剂量(1.0 g，q6 h)(延时2 h、3 h)与说明书基本用法(1.0 g，q12 h，0.5 h)%T>MIC比 表4，[方案2(1.0 g，q6 h，延时2 h)、方案3(1.0 g，q6 h，延时3 h)/表2(方案1，1.0 g，q12 h，0.5 h)%T>MIC比，分别为：227.7%(81.6/35.83)、241.7%(86.6/35.83)。

以上提示，时间依赖型抗生素，提高抗菌药物强度(%T>MIC)关键在提高给药次数，同时辅以延时给药。

3.3.3.4 CPZ相同日剂量(4.0 g)，不同给药方案抗菌强度(%T>MIC)比 表4，方案1(1.0 g,q6 h,0.5 h)，方案2(1.0 g,q6 h,延时2.0 h)、方案3(1.0 g,q6 h，延时3.0 h)/表2方案4(2.0 g,q12 h，0.5)(说明书方案)(%T>MIC)比，分别为： 147.0%(71.67/48.75)、167.4%(81.6/48.75)、178.5%(86.6/48.75)。

提示同一日剂量，增加给药次数(1.0 g，q6 h)，辅以延时给药，抗菌强度指标，较说明书用法(2.0 g，q12 h、0.5)，%T>MIC提高50%～70%。

3.3.3.5 相同抗菌强度(设%T>MIC=60，敏感级标准)考量延时给药的医药成本比 表2方案6(2 g,q12 h,0.5 h) (%T>MIC=60.0,日剂量4.0 g)/表3方案2(1.0 g,q8 h,延时2.0 h) (%T>MIC)=61.2，日剂量3.0 g，抗菌强度相似，后者日剂量减少1 g，医药成本节约1/3。提示缩短给药间隔，增加给药次数，联合延时给药，具显著优势。

3.4 临床病例统计 2016—2018年度，CPZ/SBT 使用患者总计 7 447 例次，随机统计序号(0～200号)200例，男 139 例(69.5%)，女61 例(30.5%)，年龄4～101 岁，>60岁121例(60.5%)，>80岁115例(57.5%)。疾病谱以肺部感染，脑血管病，胆道感染等老年疾病为主，病原学大多不明，明确者以多重耐药菌为主。给药方案，延时给药占比见表5。

表5 2016—2018年本院舒普深微泵延时给药统计一览表

表5显示，约30%左右病例，先给冲击剂量(CPZ，1.0 g，静脉推注30 min)，后续跟进q6～8 h静脉滴注，或微泵延时给药，与文献[21-22]学术进展一致。

4 讨论与小结

4.1 CPZ/SBT静脉滴注给药，延时2.0 h或延时3.0 h较传统0.5 h，提高血药浓度140%、179%，提高抗菌强度，降低医药成本，较前期研究[7]更精准。降低每次给药剂量，提高给药次，较单纯提高每次给药剂量，更能提高%T>MIC[18]。具更优势成本-效益比。但增加临床工作量。在轻、中度感染病例用药选择上，选用仿制药，降低医药成本[23]，与本研究一致。

4.2 延时给药充分发挥抗菌药物的潜能 多重耐药菌群胆道感染，通常呈现复杂性、难治陛的特点。老年人接受主要经肾脏排泄药物时，血药浓度增高易发生药物不良反应，使用剂量需参照轻度肾功能减退患者的减量[1]，CPZ/SBT胆道代谢特征符合上述要求。本研究减少每次剂量，提高给药次，更适宜老年人用药特点。

4.3 利于形成最大化“药”与“人”的正能量合力作用 大年龄(≥60岁)、感染细菌种类和本次发作后长时间(≥7d)使用抗生素是胆道细菌多重耐药的危险因素[3]。重症感染病例，存在“人”“药”与“细菌”三方激烈博弈关系，只有当“人”与“药”的合力，大于细菌致病强度，才有可能战胜疾病。人的免疫力是抗病主体因素，影响人的免疫力主体因素是年龄，基本固定，较难改变，只有充分提高抗菌药物的潜能，在抗感染治疗中，使“人”与“药”形成最大化的正能量合力，方有可能快速获得抗感染效果，利于建立准确临床诊断思维，减少误诊率，缩短疗程，提高治疗愈率[19]。

4.4 延时给药方案-有肯定优势 延时给药是优化PK/PD理论措施之一，但不是唯一首选措施。增加给药次数，联合延时给药，才是较好组合。早期文献[24]，宏观评论无统计学意义，但从绝对数值看，延时3 h组有意义。文献[25]也有类似评论，对小样本持肯定意见。较晚文献[26]有进一步肯定意见。认为，当今抗菌药物耐药性日益严重，改变使用策略，根据药动学特点使用“延时给药”，能提高危重患者的抢救成功率。这些观点与我们研究结果相符。文献[27]也给肯定优势结论。

4.5 延时给药研究任重而道远 “延长滴注时间优化β-内酰胺类的给药方案需要关注抗菌药物在输液中的稳定性，对于不稳定的时间依赖性抗菌药物可以考虑增加给药频次”[18]。青霉素与药物水溶液配伍，或多或少发生变化，条件不同(如pH、温度等)分解有快慢，只有一定时间内变化的量达到一定程度后才不能用于临床[28]。

β-内酰胺环是头孢菌素分子中最不稳定的结构，内酰胺键易水解。溶液pH值决定溶液中的降解速率，中性范围内，降解反应速率与pH相对无依存性，在酸性和碱性条件下均可发生降解。对碱性环境的敏感程度远远大于酸性环境[29]。葡萄糖注射液是酸性溶液，且存在每瓶间pH差异和不确定性[30]，构成了药物配伍稳定性不确定基础因素，但国际上哌拉西林他唑巴坦钠“延时24 h给药”，文献[31-32]引用同一外文文献[33]提供依据，未获其他研究文献，我们对其提出质疑(丁香园：“[原创]对哌拉西林他唑巴坦静脉滴注延时给药的思考”)。我们研究，一般每次延时3 h，基本能满足β-内酰胺类抗生素的临床药剂学稳定性要求。有提议限定延时2 h完成静脉输注，以保证制剂稳定性。对静脉配制中心部门，从配制完成到临床应用，占据一定时间，有人关注并开展静配中心对药物配伍稳定性影响的研究[34]。

致谢：上海华山医院抗生素研究所。