冠状动脉无扩张川崎病左前降支血流动力学超声评估及随访

丁粤粤 徐秋琴 王 辉 侯 翠 吕海涛

川崎病（Kawasaki disease， KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性发热性疾病，主要见于儿童，其主要病理改变是全身性中小血管炎，尤其是冠状动脉（冠脉），出现冠状动脉扩张、狭窄或冠状动脉瘤，可以继发血栓形成或猝死，后期可发生缺血性心脏病，并导致成年后缺血性心脏病的发病率升高。近年来川崎病发病率日益增高，已超过风湿热成为儿童后天性心脏病的主要病因。研究发现，急性期KD患者经大剂量丙种球蛋白及阿司匹林治疗后，只有5%～10%并发冠脉扩张及冠脉瘤，大部分病人始终无冠脉扩张改变，这为KD冠脉损害的诊断及治疗带来极大的挑战。研究表明，川崎病患儿，无论有无冠脉扩张，冠状动脉病变长期持续存在[1]。我们早先的研究表明急性期川崎病冠状动脉左前降支（left anterior descending branch， LAD）血流动力学异常，提示存在冠状动脉非扩张性损害（non-dilated coronary arterial lesion， nCAL）[2]。但是，对亚急性期和恢复期KD冠脉非扩张性损害的血流动力学研究较少。本研究在前期研究的基础上，利用超声多普勒检查对川崎病患儿不同时期的冠状动脉血流动力学改变进行了分析，以期对川崎病冠脉非扩张性损害的临床治疗和随访提供参考依据。

方 法

1.临床资料

回顾性分析了2010年8月-2011年8月在我院确诊的40例合并冠脉非扩张性损害的川崎病患儿 (KD组) 、26例健康正常儿童（正常对照组）及32例发热待查患儿（发热对照组）的临床资料及LAD超声血流动力学表现。KD组患儿中位年龄24.5个月，男性占62.5%(25/40例)。纳入标准：①符合美国儿科学会和心脏病学会联合制定的典型KD诊断标准；②超声心动图检查显示急性期（1～11天）未合并冠脉扩张，未合并冠脉扩张的诊断标准：＜3岁双侧冠状动脉内径均≤2.5mm，3～8岁冠脉内径均≤3.0mm，＞9岁冠脉内径≤3.5mm。心电图均无缺血性ST-T改变。其中40例KD急性期患儿中，2例由于亚急性期发生冠状动脉扩张剔除，其余38例在亚急性期（11～21天）进行了心脏冠脉超声检查，分为亚急性期组；而亚急性期38例中，10例失访，最终28例在恢复期（随访时间1～7年，中位时间5.3年）进行了心脏冠脉超声检查。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有儿童均由监护人签署研究知情同意书。

2.仪器检查方法

采用GE VIVID7多功能彩超仪，M4S、5S心脏探 头，频 率 为1.5～4.3MHz和2.4～5.0MHz。利用胸骨旁四腔切面及大动脉短轴切面，微调探头声束方向与前室间沟尽量保持平行，清晰显示左冠状动脉（LCA）主干及LAD近端，然后启用局部放大zoom功能，测量LAD近段距起始部4～5cm处内径（D），然后再切换成冠脉血流显示模式，将scale标尺调低至15～30cm/s，如超声声束与LAD的血流夹角θ＞60°则采用角度校正（图1）。采集3~5个稳定的血流频谱信号，获得舒张期峰值流速（peak diastolic velocity， PDV）、舒张期平均流速（mean diastolic velocity， MDV）、速度时间积分（velocity time integral， VTI）等血流频谱数据。计算LAD舒张期血流量（Q）：Q=πD2×VTI/4，其中D为LAD近段内径。检查前停用血管活性药物，取仰卧位或左侧卧位，遇不合作小婴儿术前给予10%水合氯醛0.5ml/kg(体重)灌肠或口服镇静剂。测量患儿基础状态下心率及血压，计算心率血压乘积(ratepressure product，RPP)： RPP=收缩压×心率（单位：mmHg×次×min-1）。所有检查操作均由同一名医生完成，另一名医生后期脱机处理数据，同时分析者与患儿间双盲以除外人为误差。

3.统计学分析

采用SPSS19.0统计分析软件进行统计分析，各项计量数据以均数±标准差( x ±s)表示。各组间采用单因素方差分析，两两比较用SNK法，P＜0.05认为差异有统计学意义。

结 果

性别、年龄、收缩压、舒张压资料见表1，心率在KD急性期明显高于其他各组，而致心率血压乘积明显较其他各组增高。川崎病急性期、亚急性期、恢复期PDV、MDV、VTI及血流量与正常对照组、发热对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。通过两两比较发现川崎病急性期、亚急性期、恢复期及发热对照组患儿PDV、MDV 、VTI 和 Q均较正常对照组明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。川崎病各期与发热组组间PDV、MDV、VTI 和 Q两两比较均无统计学差异（P均＞0.05）。川崎病各期间除VTI在亚急性期和恢复期高于急性期和发热组外（P＜0.05），PDV、MDV及Q均无统计学差异（P＞0.05）。

表1 川崎病各组临床信息

表2 川崎病不同发病时期LAD超声血流动力学参数比较分析

图1 儿童冠状动脉左前降支（LAD）近段（白箭）彩色多普勒(A)及脉冲多普勒血流图(B)。

讨 论

川崎病冠脉病理变化分为四期。①初期(1～2周)：微细血管炎，小动脉内膜炎，血管周围炎。②极期(2～4周)：冠状动脉全层广泛炎症细胞浸润，动脉瘤形成，瘤内有血栓形成时可引起栓塞和血管腔的狭窄。③肉芽肿期(4～7周)：中型动脉内有肉芽增生、血管内膜增厚，小动脉炎消退。④陈旧期(＞7周)：中型动脉瘢痕形成，内膜肥厚、狭窄、钙化。此外，残存的冠状动脉瘤血栓形成亦可导致冠脉狭窄或闭塞。冠状动脉损害是其最为严重的病变，也是影响其预后的重要因素之一。

我们前期的研究发现川崎病急性期冠脉LAD血流峰值流速和血流量等血流动力学指标均较正常对照患儿明显增高[2]。本研究进一步分期发现川崎病亚急性期及恢复期LAD峰值流速、平均流速均等指标仍较正常儿童增高，与发热患儿比较无显著差异。冠状动脉血流速度、血流量反映了心肌的实时耗氧情况，与患者心率、血压、年龄、体重以及血管病理情况均显著相关[4]。发热、炎症及应激反应等均可使心率、血压增加，心搏量增高，心肌耗氧量增加，从而使冠脉血流速度增加，血流量增加，与正常儿童有明显区别。而川崎病急性期患儿同时存在发热和血管炎症，从而导致冠脉血流速度增快和血流量增加。同时川崎病急性期患儿冠脉内膜内皮细胞水肿、坏死和白细胞浸润，血小板增加、聚集，导致心肌微灌注下降，为保证心肌血供，也会使冠脉血流速度增快。在本研究中我们比较川崎病急性期和发热对照组冠脉血流动力学改变发现，虽然两者冠脉流速相近但其冠脉血流量急性期患儿较发热患儿减少，可能原因是基础状态血流增加和冠脉病变的综合结果所致。

对于亚急性期与恢复期，虽然心率血压乘积明显下降，但血流速度及血流量仍较正常对照组增高，可能原因如下：①冠脉内皮结构损害：川崎病亚急性期开始于川崎病发热症状开始之后的1周或数周，冠状动脉全层广泛炎症细胞浸润，恢复期冠脉内膜增厚，管腔回缩变小。Orenstein等[5]对川崎病血管进行尸检，电镜观察认为川崎病亚急性期或慢性期存在管腔肌纤维母细胞增生（luminal myofibroblastic proliferation，LMP）过程可持续数月至数年。此管壁重塑的过程使冠脉管壁弹性减退，顺应性降低，冠脉血管最大扩张能力相应降低，血流量相应减低。心肌通过代偿机制，保证正常的代谢活动，更多的血液流向冠状动脉，导致血流速度增快。②冠状动脉狭窄、闭塞或血栓形成：国内龚方戚等学者[6]在一组对川崎病患儿的超声及造影研究中，检出18%的川崎病患儿存在冠脉狭窄及血栓性病变。尽管远端小血管狭窄和血栓很难被检测到，但由于川崎病累及全身中小血管，仍然有理由认为血栓性狭窄可以发生在冠脉远端。同时，由于血流循环的结果，脱落的血栓在冠脉远端可能形成栓塞，导致冠脉远端狭窄或闭塞[5]。故而当冠状动脉远端存在以上病变时，远端血流减少，为保证心肌细胞足够的血供，其近端冠状动脉血流量增多、血流速度加快。③血管内皮功能障碍：大量文献证实川崎病患儿无论有无冠脉扩张，内皮功能障碍长期持续存在[1，7-8]。Mitani等[7]对有川崎病病史者行冠脉造影结合冠脉内输注乙酰胆碱，曾合并冠脉瘤及长期存在冠脉瘤的患儿，血管舒张反应比冠脉正常者差，提示川崎病患者长期存在冠脉内皮功能障碍。此外，Ishikawa等[8]通过检查KD患者全身大、中动脉血流介导的血管扩张和活性氧代谢物，发现氧化应激与儿童早期KD患者的内皮功能障碍密切相关，发热持续时间越长，这些儿童氧化应激诱导内皮功能障碍的风险越高。故而无论冠脉损害消退与否，川崎病均可导致冠状动脉功能受损。

本研究局限性在于：①随着随访时间的增加，左前降支流速增快是否会下降还是长期存在，需要进一步随访研究；②因冠脉内径随着年龄或体重发生变化，对不同年龄段正常儿童及川崎病儿童的左前降支血流动力学特点有待扩大样本量，对正常参考量化指标及进行标化（如冠脉内径采用z-score评分方法）。

综上所述，通过超声测量的冠状动脉左前降支的血流动力学变化，可初步反映川崎病非扩张性冠状动脉损害，并对不同时期冠脉非扩张性川崎病患儿冠脉血流情况进行客观定量评价，对于川崎病非扩张性冠脉功能损害的跟踪和随访具有一定的临床参考意义。