脑实质结核治疗后活性演变的DWI表现及DCE-MRI量化分析

丁 爽 努尔阿丽牙·艾力 贾文霄

MRI影像学在颅内结核的诊断及疗效评估方面具有重要作用，尤其是对于脑实质结核疗效的评估[1-3]。目前主要是通过观察结核病灶的数量、大小变化情况评断疗效[4-5]。但基于结核病复杂的病理特点，难以通过影像形态学变化反映结核病的生物学活性及病理演变过程，因此，在本研究中，笔者动态观察治疗前后结核病灶的DWI变化，并利用DCE-MRI中定量参数动态观察结核病灶治疗前后各定量指标的变化规律，判断结核病的活动性，旨在为治疗方案的制定提供影像学依据。

方 法

1. 临床资料

连续收集2015年3月至2019年8月疑似为脑实质结核的患者，于治疗前、治疗后1个月行头颅MRI常规检查、DWI及DCE-MRI检查，同时在MRI影像学检查前后3天内收集患者脑脊液标本，根据临床表现、胸片、头颅MRI检查、CSF生化检查以及抗结核药物诊断性治疗、随访方式，确立脑实质结核的临床诊断，按照颅内结核诊疗常规进行抗结核药物治疗，并随访至抗结核药物治疗后4～6个月。上述MRI检查、脑脊液标本收集及抗结核治疗后随访数据不全的病例则排除，最终按上述流程收集到39例患者，年龄8～72岁，中位年龄29岁。

本研究根据治疗4～6个月后脑实质结核的临床表现、实验室检查及结核病灶的MR影像变化将病例分为两组：治疗有效组，表现为临床症状稳定、脑脊液生化检查改善、结核病灶消失或体积缩小；病情恶化组，表现为临床症状及脑脊液生化检查恶化，脑内出现多发新发病灶。

2. MRI检查方法

MRI平 扫 包 括 轴 位T2WI（TR 4200ms/TE 104ms）、轴位T1WI（TR 1700ms/TE 8.1ms）、轴 位FLAIR（TR 8800ms/TE 81ms），扫 描 视野FOV240mm，层数20层，层厚6.0mm，层间距0.6mm。DWI采用单次激发SE平面回波（EPI）序列，扩散敏感梯度因子b值分别为0和1000s/mm2，TR/TE=3100ms/95ms，横断位扫描，层厚、层间距及层数同MRI平扫。DCE-MRI采用T1-3Dfast-spoiled梯度回波序列，扫描范围包括全脑；TR 4.62ms，TE为最小值；横断位扫描；层厚3.5mm；无间距扫描，层数30层；视野FOV 260mm；扫描30个动态时相，注射对比剂前扫描5个基线动态，第6个动态扫描开始时注射对比剂，对比剂剂量为0.1mmol/kg，高压注射器注射对比剂后紧跟注射20ml的生理盐水；注射速度3ml/s；扫描时间为3.04分钟。

3. 图像分析

将DCE-MRI图像输入到Syngo MMWP VE40A后处理工作站，通过Tissue 4D（MR）软件运动校正、匹配、曲线计算处理后，根据Tofts 两室腔药代动力学模型（AIF快、像素法T1、阈值30）获得反映病变微血管通透性的各项定量参数，即血管外细胞外容积分数（Ve）、对比剂从血浆空间渗漏血管外细胞外间隙（EES）的体积转运常数（Ktrans）、对比剂从EES返回血浆空间的速率常数（Kep）。病灶感兴趣区（ROI）划取要求如下：选取治疗前后两次位置匹配较好且直径≥5.0mm结节型及结核瘤型病灶，尽量做到治疗前后结核病灶位置及ROI大小位置的一致性。环形强化病灶划取ROI时需避开结核病灶的干酪样坏死区，在强化区划取3个ROI，取其平均值；实性强化结节采用球体或椭球体容积法划取ROI；除上述要求外，在治疗有效组中选取治疗1个月内未消失的病灶测量，在病情恶化组中则排除新发病灶。

4. 实验室检查

在MRI影像学检查前后3天内收集患者脑脊液，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定脑脊液内的细胞因子IFN-γ含量、VEGF、MMP-9含量。

5. 统计学分析

采用SPSS19.0统计软件对治疗前后结核病灶的DCE-MRI定量参数进行配对t检验；39例患者中选取抗结核治疗前后体积变化较大病灶的Ktrans、Kep及Ve值与脑脊液中的IFN-γ、VEGF及MMP-9含量行Pearson相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1. 脑实质结核抗结核治疗前后DWI的影像表现

随访39例患者中，29例抗结核治疗有效，表现为治疗后4～6个月脑内强化病灶体积明显缩小，灶周水肿缩小，其中治疗后1个月直径＞3.0mm结节型及结核瘤型病灶的体积缩小率为41.3%（174/421），而病灶消失率仅为11.9%（50/421），部分环形强化病灶治疗后转变为实性强化结节。治疗前体积较大病灶DWI图像表现为稍高信号，体积较小的实性强化病灶为等信号而显示不清，治疗后部分体积缩小的病灶DWI图像趋于等信号，而少部分病灶仍呈稍高信号（图1）。另10例患者因未正规治疗而出现病情恶化，表现为治疗后脑内强化病灶数量增多，灶周水肿范围增大，治疗前DWI图像上病灶信号表现多样，环形强化病灶中心呈等信号，周围呈环形稍高信号，部分实性强化病灶呈等信号，部分病灶呈稍高信号，治疗后大部分体积增大的病灶趋向稍高信号，边界显示不清，新发病灶为稍高信号（见图2）。因结核病灶治疗前后DWI表现多样，故未对结核病灶进行DWI量化指标的测量。

图1 治疗有效组影像学表现。A～C为治疗前，D～F为治疗后1个月，显示治疗后脑内强化病灶体积及灶周缩小，治疗前DWI图像上病灶表现为等或稍高信号，治疗后部分病灶仍呈稍高信号，部分稍高信号消失。

图2 随访病情恶化的影像学表现。A～C为治疗前，D～F为治疗后1个月，显示治疗后脑内强化病灶数量增多，灶周水肿范围增大，出现占位效应，治疗前DWI图像上病灶信号表现多样，治疗后大部分病灶呈稍高信号，边界显示不清，新发病灶为稍高信号。

图3 结核灶治疗前后DCE-MRI定量参数值的变化。A～B为治疗前，C～D为治疗后1个月，显示治疗前后病灶体积变化不大，而Ktrans、Kep、Ve值治疗后有所下降。

表1 治疗有效组中Ktrans等定量参数的测量结果

表2 病情恶化组中Ktrans等定量参数的测量结果

表3 MRI定量参数与脑脊液生化检测之间相关性分析结果

2. 脑实质结核抗结核治疗前后DCE-MRI定量参数的变化

根据ROI划取要求，最终治疗有效组中可测量病灶83个，病情恶化组中可测量病灶56个。研究结果显示治疗有效组中Ktrans、Kep、Ve值在治疗后≤1个月下降（见表1及图3）；而病情恶化组中结核病灶的Ktrans、Kep、Ve值较治疗前有所增高（见表2）。Ktrans、Kep、Ve值与脑脊液内细胞因子IFN-γ含量、VEGF、MMP-9水平具有相关性，具体见表3。

讨 论

颅内结核因血脑屏障的存在及复杂的病理特点导致其治疗有一定难度，需长期正规服用抗结核药物。本研究中动态观察39例患者，其中10例患者缺乏依从性导致病情恶化，主要表现为临床及MR影像表现加重，且根据脑脊液检查排除了抗结核的“矛盾性发展或增大”现象。

研究已证实，不同MRI类型脑实质结核的抗结核疗效不同，但有关MRI功能成像在脑实质结核疗效中应用报道少见[3-6]。本研究动态观察脑实质结核病灶在治疗前后的DWI变化，结果显示治疗有效组及病情恶化组中结核病灶治疗前后DWI信号特点因其强化类型不同而表现多样，但随访发现治疗有效组中病灶体积变化较大者DWI信号常由治疗前的稍高信号变为等信号，而病情恶化组中体积增大及新发病灶的DWI多表现为稍高信号。上述DWI信号变化无明显规律，这与结核病灶的病理特点有关，结核病灶中往往同时存在渗出、增生及变质，并且增生性病变及坏死性病变中又由于炎性细胞、成纤维细胞、胶原纤维、脂质及巨噬细胞等成分组成比例不同[7-8]，均可导致DWI信号表现混杂；另外，由于DWI图像信噪比较低，难以准确测量小病灶的ADC值，故本组随访病例未进行ADC值测量来量化结核病灶治疗前后的演变规律。

通过动态观察治疗前后DCE-MRI技术中定量参数的变化，发现其定量指标Ktrans、Kep、Ve在一定程度上有利于反映脑结核的活动性及监测抗结核药物的效果。国外文献报道，结核病中细胞介导的免疫反应可诱导产生VEGF，导致结核结节出现新生血管化，已证实脑脊液内VEGF含量变化可反映结核病活动性并监测药物疗效[9]；同时研究发现结核分枝杆菌菌体及其某些细胞成分可导致MMP-9过度表达，认为MMP-9与结核病组织破坏及病灶播散密切相关，是血脑屏障破坏和脑结核瘤活动性的标志[10]；且目前临床可利用细胞因子IFN-γ来评价结核的活动性[11]，而本研究发现DCE-MRI定量参数与结核患者脑脊液内VEGF、IFN-γ、MMP-9具有一定相关性。由此可见，DCE-MRI定量参数可以在一定程度上代替VEGF、IFN-γ、MMP-9间接反映抗结核药物治疗后结核病灶的活动性。本研究中治疗有效组各定量指标随着临床实验室及影像学表现好转，尤其是病灶周围水肿范围减小而逐渐下降，而病情恶化组中随着病灶数量增多及水肿范围扩大，上述定量参数出现升高，符合文献报道结果[6，10]。治疗有效组Ktrans的减低表明脑结核病灶造成血脑屏障的渗透性降低，水肿范围缩小，提示炎性反应减轻，对抗结核药物的反应增加；而在病情恶化组中，由于血脑屏障持续破坏，细胞因子表达上调可能会导致Ktrans的增加。Kep及Ve在时间-信号强度曲线上反映了曲线的洗脱率[12]，抗结核治疗有效时，结核内部微小坏死灶消失并纤维化，导致对比剂存留或渗漏至组织间隙内的量减少，同时对比剂从组织间隙反流至血浆空间的速率常数亦减少，从而导致结核病灶的Ve和Kep值逐渐减低。

总之，通过观察抗结核治疗前后DCE-MRI定量参数的升高及减低，可在一定程度上反映结核病灶的活动性，从而间接反映抗结核药物治疗的效果，且有望通过观察Ktrans等定量参数的变化来预测患者对抗结核药物的反应。