不同新辅助化疗方案对食管鳞癌MIE术中胸腔部分手术的影响

韩青松 李志锋 栾艳超 聂蕴韬 陈再利 杨立伟

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，随着我国经济的不断发展，生活节奏加快，饮食结构改变等原因，导致发病率目前呈逐年增加[1,2]，而目前治疗食管癌的首选方法仍为手术治疗，近年随着外科技术及手术器械改进，手术水平不断提高，尤其是快速康复的应用和微创技术实施，使多数患者术后康复时间，及生活质量得到了改善，但仅通过单纯手术，患者术后生存率并无明显改善，效果差强人意，新辅助化疗已经在很多研究中被证实是有效的[3]。可通过术前新辅助化疗降低肿瘤周围浸润范围，降低淋巴结转移率，增加手术切除机会[4]，通过减少术后并发症发生率，从而延长患者的生存时间[5,6]。目前常用的化疗方案为氟类加铂类、紫衫类加铂类。不同化疗方案具有不同的杀瘤作用，就会有不同的修复机制，因此有可能对于局部肿瘤坏死后修复过程产生影响，从而对于胸腔部分手术操作产生影响。为了研究不同化疗方案对微创食管癌切除术(MIE)中胸腔部分手术的影响。我们回顾性分析了经过新辅助化疗后行MIE的患者的胸部手术情况。通过分析替加氟+奥沙利铂组及多烯紫杉醇+奥沙利铂组，化疗结束后2周手术，通过对其胸部手术时间，胸腔术中出血，胸腔引流量及留置胸管时间等相关指标的比较，分析术前不同化疗方案对胸腔部分手术的影响是否存差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析河北医科大学第四医院胸外科2016至2018年新辅助化疗后行MIE的患者46例，其中20例采用替加氟加奥沙利铂进行术前新辅助化疗，26例采用多烯紫杉醇加奥沙利铂，化疗结束后2周进行手术[7,8]。2组患者性别比、年龄、化疗效果比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者的基线数据比较 例

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 入组标准：①食管中段癌患者，术前cTNM分期为T3N0～T1M0；②均进行2个疗程化疗，化疗期间，复查血常规、肝肾功能，评价骨髓抑制及肝肾功能损伤程度；新辅助化疗结束后，复查胸腹部CT、上消化道造影及超声胃镜，再次评估肿瘤分期、疗效；能耐受化疗。化疗效果为CR或PR；③化疗结束后2周手术时各项检查指标正常；④无其他影响手术的基础疾病。

1.2.2 排除标准：①术中发现胸腔广泛黏连；②术中出现大血管损伤；③术中出现胸导管损伤。

1.3 手术操作 麻醉采用单腔管麻醉，辅以封堵管，采用胸腔内正压方式，压力为8～10 cm水柱；采用四孔法。均有一位术者主刀手术；时间以开胸开始，关胸结束；胸腔部分主要手术操作包括：清扫右喉返神经旁淋巴结，离断奇静脉弓，游离胸内食管全长，清扫左喉返神经旁淋巴结，清扫隆突下淋巴结，留置纵膈引流管和胸腔引流管。

1.4 观察指标 胸部手术时间，胸腔术中出血，胸腔引流量及留置胸管时间(引流量<200 ml/d时拔出引流管)。

2 结果

2.1 2组患者观察指标比较 2组患者在胸腔手术时间，胸腔术中出血量，胸腔引流量，留置胸管时间差异无统计学意义(P>0．05)。见表2。

表2 2组患者手术情况比较

2.2 2组患者术后并发症发生情况比较 2组患者术后均出现了并发症，替加氟组并发症发生4例(20%)，多烯紫杉醇组5例(19.2%)，差异无统计学意义(χ2=0.000，P>0.05)。见表3。

2.3 2组患者术后并发症发生情况比较 治疗后6个月、1年的生存率，替加氟组分别为 95%(19/20)、85%(17/20)；多烯紫杉醇组分别为 92.3%(24/26)、84%(22/26)。差异无统计学意义(χ2分别为0.134，0.001，均P>0.05)。见表4。

表3 2组患者手术后并发症发生率比较 例

表4 2组患者手术后生存情况比较 例(%)

3 讨论

食管癌是由多种因素共同作用而导致的一种恶性消化道肿瘤，该病的发生率和死亡率均居消化肿瘤疾病的前列[9]。该病病理主要分型为鳞癌和腺癌，临床上以鳞癌多见，(约占发病总数80%左右)[10],目前临床对于早期食管癌的治疗仍以手术治疗为主，但由于其早期临床症状不明显，从而临床诊断带来极大困扰，致使大多患者确诊时已是临床中晚期，通过单纯手术很难取得预期效果，有些患者甚至失去了手术机会。以术前化疗联合手术治疗的新辅助治疗模式是近年所提倡的新的化疗概念，在食管癌的临床应用中被越来越多的人所认可[11]，目前多数医师对于食管癌术前新辅助治疗的作用已有共识，认为食管癌术前新辅助化疗可以通过减小肿瘤体积，杀死可能存在的微小转移灶，提高手术切除率并降低术后复发转移几率[12]，改善患者预后[13]。延长患者生存时间。术前新辅助化疗因肿瘤的供血系统未被手术所破坏，化疗药物可以更好的通过完整的肿瘤供血系统到瘤组织内部，从而是肿瘤细胞处于相对较高浓度的化疗药物中，而产生作用；进而造成瘤细胞凋亡，肿瘤体积缩小，甚至使肿瘤病理分期降低，提高手术切除率，减少手术损伤；术前应用新辅助化疗还可以影响肿瘤周围毛细血管，减少肿瘤血液供应，不仅仅降低了肿瘤进一步扩散的风险，还可以减少手术中出血量；并因术前早期应用化疗药物，可对病灶进行及时的杀灭，有效的预防肿瘤耐药性的产生；因术前化疗药物可充分作用于患者全身，可进一步防止术后体内残留的癌灶因免疫力减弱、手术应激反应、凝血障碍、原发肿瘤抑制解除等原因出现转移；并通过化疗结果及患者化疗后反应，对化疗药物在患者体内的敏感性、及患者自身对化疗药物的适应性予以评估，进而对后续的治疗提供帮助及支持。同时目前认为导致食管癌手术失败的主要原因认为术后病灶复查及远行转移的发生，而术前行新辅助化疗相较于直接单纯手术，可以于手术创伤前有效杀灭原发微小病灶或亚临床病灶，从而有效降低肿瘤术后的复发率[14]，术前新辅助化疗还可以对患者的其他脏器功能予以保存，减少远程转移的发生。

目前新辅助化疗的方案以5-氟尿嘧啶加铂类和紫杉醇类加铂类为主[15]。其抗肿瘤原理为5-氟尿嘧啶是一种抗代谢类药物，可通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合酶转化为胸苷酸，而干扰DNA和RNA的合成；紫杉醇作为一种二萜生物碱类化合物，是由植物红豆杉树皮中提炼得出，是临床常用的抗癌药物，效果良好，作为一种抗微管类药物，其作用机制为通过与细胞微管蛋白二聚体结合的促进作用阻止其解聚，从而稳定微管，同时还能导致微管束排列异常，阻断细胞有丝分裂。铂类是细胞周期非特异性药物，与DNA发生反应，形成DNA内两点或两链的交叉连接，从而抑制DNA复制和转录，导致DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂，从而产生抗癌细胞作用[16]。

自2000 年时Luketich等[17]首次系统地报道了胸腔镜、腹腔镜联合MIE后，MIE以被越来越多的人所关注及接受，因腔镜本身无盲区的操作视野，明显的局部放大优势，加之近几年腔镜技术日新月异的提升，目前研究认为几乎所有可开胸完成的食管癌手术，基本都可通过微创方法完成，所以可认为MIE的手术适应症可与普通开发式手术基本无差别，袁祖阳等[18]提出，MIE甚至可应用于一些因一般状况差，不能耐受普通开放式手术，及肿瘤晚期需姑息手术的患者。

目前研究表明术前新辅助化疗对MIE胸部手术的影响，主要是因化疗药物杀灭瘤细胞过程中所产生的局部反应引起，化疗药物杀死肿瘤细胞后局部会产生组织自发的损伤修复过程，从而导致局部水肿，纤维组织增生，瘢痕形成等[19]。从而导致化疗后进行手术时，局部组织修复状况及其修复程度会对手术操作产生影响。如局部组织水肿则可导致渗出增多，同时使局部热量更易传导，降低能量器械效能，影响局部止血效果。超声刀工作时水雾产生增加，干扰视野，影响手术进程。如果纤维组织增生，瘢痕形成时则使局部食管对牵拉反应小，不易牵开，影响暴露，增加手术难度。组织水肿和纤维组织增生都会使组织间隙不清，影响手术操作。不同的化疗方案由于作用机制不同，可能影响组织的修复过程，不同程度的局部水肿及瘢痕形成，可直接影响MIE术中出血量及手术时间。本试验对比替加氟加奥沙利铂与多烯紫杉醇加奥沙利铂不同新辅助化疗方案对胸部手术的影响。2组手术时间和术中出血均未见明显差异(P>0.05)，说明不同化疗方案对局部组织损伤修复的影响未对局部手术时间和手术出血量造成明显影响。肿瘤局部组织由于化疗药物影响，肿瘤组织坏死修复产生局部水肿，进而影响局部止血效果，因局部水肿程度不同，而导致术中及术后渗液不同。进而导致术后胸腔引流管引流不同，及留置引流管时间可能存在差异，我们对比不同化疗方案术后胸腔引流量和留置胸管时间，可以看出，两种化疗方案未对术后胸腔引流量和术后胸管留置时间产生明显影响。手术时局部组织水肿程度或纤维化程度肯定会对手术难度和术后引流产生影响。而本研究中不同新辅助化疗方案未对手术时间等指标产生明显影响。本实验对比替加氟加奥沙利铂与多烯紫杉醇加奥沙利铂不同新辅助化疗方案后术后并发症发生率及术后生存情况比较。2组手术术后并发症发生率及术后6个月生存率、1年生存率未见明显差异(P>0.05)，说明不同化疗方案未对2组手术术后并发症发生率及术后6个月生存率、1年生存率造成明显影响。由于本研究中化疗后手术间隔为2周，目前有研究认为延长手术间隔增加化疗病理完全缓解率，可能会改善患者预后[20]，后续我们会研究不同手术时机对MIE胸部手术的影响，争取确定合适的手术时机；本研究中因病例数有限，术后随访时间较短，未能发现不同化疗方案对局部手术情况、术后并发症发生率及预后的影响。后续增加研究例数，继续探讨不同化疗方案对局部手术的影响，争取为新辅助化疗方案的选择提供更多帮助。

综上所述，我们认为食管癌术前新辅助化疗的不同化疗方案未对MIE胸部手术部分的手术时间，胸腔术中出血，术后胸部引流，胸管留置时间产生影响，并且2组手术术后并发症发生率及术后6个月生存率、1年生存率未见明显差异，因此，从MIE胸部手术角度而言选择这两种化疗方案都是可行的。