经颅磁刺激联合普罗布考治疗急性脑梗死后血管性认知功能障碍研究

王军英 段毅 赵平平 王坤 张云书 高瑞利 张莉

血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment,VCI)是由各种脑血管病变导致的脑组织低灌注引起的患者记忆、认知与行为模式的变化，多发生于脑梗死后，严重影响患者的日常生活自理能力和职业能力，从而大大降低了脑梗死患者的生活质量，给家庭和社会带来不利的影响[1,2]。急性脑梗死后VCI是认知损害的早期阶段，转为血管性痴呆的几率较大，同时也存在可逆性，故早期诊断和治疗具有重要的意义。但是，当前治疗方法却很有限，同时存在不良反应多、治疗费用较高以及疗效不理想等问题[3,4]。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)临床上被广泛用于治疗多种神经和精神疾病，效果显著[5,6]，其具有无创、安全、操作简便、费用低、易被患者所接受以及依从性好等优点。近年来，具有以上优点的TMS也被用于VCI的辅助治疗中，且具有一定的疗效[7,8]。普罗布考作为降脂药物已广泛应用于临床，此外，其还具有抗氧化应激损伤、抗炎症反应、减轻内皮细胞凋亡、提高血管舒张功能等血管保护作用，能显著降低患者心、脑血管等疾病的发病率，同时在一定程度上对VCI也有保护作用[9-11]。本研究旨在观察TMS联合普罗布考治疗对急性脑梗死后VCI患者认知功能的影响以及不良反应，以期为急性脑梗死后VCI的治疗提供优质的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选择2017年6月至2018年6月在石家庄市第三医院神经内科接受治疗的急性脑梗死后VCI患者120例，并经头颅CT和(或)MRI证实有1个或者多个脑梗死灶，随机分为对照组和TMS与普罗布考联合治疗组(联合治疗组)，每组60例。对照组男30例，女30例;年龄49～78岁，平均年龄(63.71±4.11)岁；MMSE评分(17.5±3.45)分；ADL评分(40.76±7.16)分；合并症：高血压25例，糖尿病20例；有既往卒中病史25例。联合治疗组男31例，女29例;年龄51～77岁，平均年龄(63.63±3.98)岁; MMSE评分(17.33±3.5)分；ADL评分(40.15±8.31)分；合并症：高血压24例，糖尿病21例；具有既往卒中病史患者24例。2组年龄、性别比、既往卒中史及有无合并症等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。见表1。

表1 一般资料比较 n=60

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①均符合2011年中华医学会神经病学分会痴呆认知功能障碍学组制定的VCI诊断标准。②均在发病后6～72 h内就诊。③均自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：患有严重心肺肾功能不全、出血性疾病或严重出血倾向、梗死面积大需手术治疗、意识不清、感觉性失语、有严重认知功能障碍而不能进行交流的患者。既往有精神类疾病以及有精神类疾病家族史等。排除可引起超敏C-反应蛋白升高的疾病，如急性感染性疾病、脑出血、自身免疫性疾病，患有其他可能造成认知功能障碍的疾病，如阿尔茨海默病等；颅脑外伤、颅骨缺损及体内安装心脏支架、起搏器等金属植入物而无法进行TMS治疗，不配合治疗的患者等。

1.3 治疗方法 2组患者均提倡健康饮食，对照组于入院后给予常规治疗脑梗死药物，包括应用阿司匹林减少血小板聚集、应用丹红注射液活血化瘀，通脉疏络从而改善脑组织的血液供应、瑞舒伐他汀调脂稳定斑块等治疗，联合治疗组在应用以上常规治疗脑梗死药物的基础上于发病7 d内加用经颅磁刺，以10 Hz、 120% MT 刺激左侧背外侧前额部，每次治疗 3 000 个脉冲，每周治疗5次连续共4周，期间联合应用普罗补考片(商品名：之乐，齐鲁制药有限公司，规格为：每片0.125 g) 0.5 g，口服，3次/d，连续4周。

1.4 评价指标

1.4.1 认知功能测定：2组全部患者分别于治疗前及治疗4周后进行认知功能测定。认知功能测定采用简易精神状态检查表(mini-mental state examination,MMSE)和日常生活能力量表(activies of daily living,ADL)作为评价指标进行检测。

1.4.1.1 MMSE：是用来评估认知功能障碍的最常见量表，主要对患者的时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间等7个方面进行评定，共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道得0分，量表总分范围为 0～30 分，分值越低代表被试者的认知功能越差。

1.4.1.2 ADL：主要用于评定被试的日常生活能力，是由躯体生活自理表(physiscal self-maintenance scale,PSMS)及工具性日常生活活动量表(instrumental activities of daily living scale,IADL)组成。其中，PSMS包括自己进食、穿衣、梳洗、上厕所、洗澡和室内走动等 6 项，用于评定被试者的躯体生活自理能力；IADL包括使用交通工具、购物、做家务、洗衣、备餐、打电话、理财和服药等8 项，用于评定被试者的工具性日常生活能力。此量表共计100 分，分值越高代表被试者的日常生活能力越好。

1.4.2 血生化指标检测：2组全部患者分别于治疗4周后清晨空腹肘静脉取血8 ml，以促凝管收集，标本采集后1 h内 4 500 r/min，离心 5 min，将一部分血清及时送石家庄市第三医院检验科检测超敏C-反应蛋白变化；三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等血脂指标变化；肝功能(谷草转氨酶和谷丙转氨酶)以及肾功能变化(血肌酐和尿素氮)等，另一部分血清分装于1.5 ml的EP 管内-80℃冻存，待测。

1.4.3 脑损伤血清标记物检测：采用酶联免疫吸附法分别检测血清S100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)和脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)等脑损伤标记物，相应ELISA试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司，实验步骤严格按照试剂盒使用说明书进行操作。

2 结果

2.1 治疗前和治疗4周后MMSE评分比较 对照组治疗前的MMSE评分为(17.5±3.45)分，经过4周的常规治疗后MMSE评分为(21.33±1.97)，MMSE评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组治疗前的MMSE评分为(17.33±3.5)分，经过4周的经颅磁刺激联合普罗布考治疗后MMSE评分为(26.17±4.26)分，MMSE评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前2组MMSE评分差异无统计学意义(P>0.05)。经过4周的治疗，联合治疗组MMSE评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前与治疗4周后MMSE评分比较 n=60,分,

2.2 治疗前和治疗4周后 ADL评分比较 对照组治疗前的ADL评分为(40.76±7.16)分，经过4周的常规治疗后ADL评分为(45.85±7.76)分，ADL评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。联合治疗组治疗前的ADL评分为(40.15±8.31)分，经过4周的经颅磁刺激联合普罗布考治疗后ADL评分为(50.35±8.49)分，ADL评分显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前2组ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)。经过4周的治疗，联合治疗组ADL评分明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前与治疗4周后 ADL评分比较 n=60,分,

2.3 治疗4周后脑损伤血清标记物的变化 治疗4周后，对照组的S100β蛋白和NSE含量分别为(208.12±25.93)pg/ml和(7.82±0.96)pg/ml，而联合治疗组的S100β蛋白和NSE含量分别为(136.71±38.17)pg/ml和(5.48±1.15)pg/ml。与对照组相比，联合治疗组血清S100β蛋白和NSE含量均明显下降，差异有统计学意义(均P<0.05)。同时，对照组的BDNF含量为(35.89±1.69)ng/ml，而联合治疗组的BDNF含量为(42.38±2.49)ng/ml。与对照组相比，联合治疗组血清BDNF含量明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗4周后S100β蛋白、NSE、BDNF的变化

2.4 治疗4周后超敏C-反应蛋白、血脂、肝肾功能指标变化 治疗4周后，对照组超敏C-反应蛋白含量为(6.46±1.48)mg/L，而联合治疗组的超敏C-反应蛋白含量为(4.13±1.02)mg/L，与对照组相比，联合治疗组血清超敏C-反应蛋白含量明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白等血脂指标在联合治疗组均明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。而与对照组相比，联合治疗组的血清天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、血肌酐和尿素氮含量均无明显差异(均P>0.05)。见表4。

表4 治疗4周后超敏C-反应蛋白、血脂、肝肾功能指标变化

3 讨论

近年来，随着中国人口逐渐老龄化，脑血管病的发病人数呈逐年上升趋势,其中急性脑梗死和急性脑梗死后认知功能障碍已经成为威胁患者生活质量的主要问题。急性脑梗死不仅可以引起肢体运动功能障碍，同时也可造成认知、行为和记忆等脑区的低灌注，从而引起认知功能的损害。急性脑梗死后患者存在不同程度的血管性认知功能障碍，由于其严重影响患者的日常生活自理能力和职业能力，从而大大降低了脑梗死患者的生活质量严重和康复治疗效果及预后。血管性认知障碍如果不能得到及时有效的治疗，将会不断进展恶化，造成不良后果。因此，在脑梗死急性期尽早采取有效的措施阻断血管性认知功能障碍的进程，积极控制疾病的发展，对于该疾病的预防、治疗以及预后均具有重要意义[12]。

目前临床上对于VCI的治疗尚无十分有效的手段，除了控制危险因素(如高血脂症、高血压、糖尿病等)外，主要应用抗轻度认知功能障碍药或抗阿尔茨海默病药，如钙通道阻滞剂、胆碱酯酶抑制剂和兴奋性氨基酸拮抗剂这三大类，还有一些中药如银杏叶制剂和健脑益智颗粒等有一定的疗效[13-16]。但这些药物在改善急性脑梗死后改善血管性认知障碍方面的效果均有待进一步的大规模临床研究来证实。由于治疗VCI是一个长期的过程，因此长期服用上述药物都会存在很大的不良反应，同时患者的经济负担也会很重，造成患者的依从性差，所以目前治疗费，副作用小的非药物治疗手段越来越受到人们的关注。

TMS临床上被广泛用于治疗多种神经和精神疾病，治疗效果显著。TMS 是利用通过时变电流产生时变磁场从而作用于神经元细胞，使细胞膜电位在磁场的作用下发生变化，产生感应电流。感应电流可以沿着轴突传导，模拟产生突触后电位，从而影响周围更多的神经元细胞。根据刺激的频率、强度以及时间间隔等工作参数不同，可以使大脑暂时兴奋或暂时抑制，从而有目的地调节神经组织的功能。而这一调节作用可能通过调节突触前膜钙离子、乙酰胆碱、单胺类等神经递质的释放有关，或者通过调节突触后膜N甲基-D-天冬氨酸受体1等受体的表达[17]，从而促进突触传递，改善神经系统的兴奋性[18]。而对急性脑梗死的治疗，TMS也有相当显著的疗效，有研究报道，脑梗死急性期单疗程的TMS能够促进患者运动功能的恢复，可以达到持续一年的上肢功能改善效果[19]。而这一保护可能与其改善血管内皮功能，促进脑血管扩张，增加梗死区血流有关[20]。那么TMS是否有助于改善急性脑梗死后VCI仍需进一步证实。

本研究对急性脑梗死后VCI患者在常规治疗的基础上，应用经颅磁刺激术联合普罗布考进行治疗，观察联合治疗患者认知功能的影响以及不良反应，以期为制订急性脑梗死后VCI患者的优质治疗方案提供依据。结果显示，2组的MMSE评分和ADL评分在治疗后均明显高于各自组治疗前的评分，以上结果提示这两种治疗手段均可改善急性脑梗死后VCI患者的认知功能。虽然在治疗前2组的MMSE评分和ADL评分没有统计学差异，但是治疗后联合治疗组MMSE评分及ADL评分明显高于对照组。以上结果提示经颅磁刺激术联合普罗布考治疗可以显著提高急性脑梗死后VCI患者的认知功能。我们的结果与杨伟毅等[21]的报道一致，其研究发现重复经颅磁刺激联合氟西汀治疗可以明显改善急性脑卒中后抑郁患者的认知功能和神经功能，且安全性好，疗效显著。我们进一步研究发现，与对照组相比，联合治疗组血清超敏-C反应蛋白、S100β蛋白和NSE含量均明显下降，血清BDNF含量明显升高，差异具有统计学意义。生理浓度的 S100β蛋白具有神经营养作用，但是在发生病理损伤时，星形胶质细胞激活并大量释放S100β蛋白造成神经毒性，因此其可认为是星形胶质细胞损伤反应的标志物。NSE位于神经元和神经内分泌细胞的细胞胞质内，促进相关细胞的生长发育，在病理状态下NSE可大量释放如组织间隙，因此其被认为是神经元损伤的标物。此外，血清超敏-C反应蛋白的水平是中枢神经炎症的标记物。因此血清超敏-C反应蛋白、S100β蛋白和NSE含量与中枢神经损伤呈正相关，三种物质血清含量的下降提示联合治疗可以减轻急性脑梗死后的中枢神经系统损伤。而BDNF主要分布在中枢神经系统中，对神经系统的生长、发育、增殖和分化发挥着重要的维持和促进作用，同时参与学习和记忆，其含量与VCI患者的认知功能呈负相关，因此提高BDNF水平对VCI的治疗具有重要意义。在我们的研究中与对照组相比，联合治疗组血清BDNF含量明显升高，患者的认知功能得到明显改善。此外，李航等[22]研究发现TMS可有效降低VCI患者血清NSE水平，明显改善患者的认知功能及智力。

此外我们研究发现，经颅磁刺激术联合普罗布考治疗可以显著降低患者血清和三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白等血脂指标，提示联合治疗可有效降低炎患者的血脂水平。血脂水平升高与动脉粥样硬化呈正相关，其可损伤血管内皮功能，减少脑血流量，从而加重急性脑梗死后的VCI。而普罗布考作为降脂药物已广泛应用于临床，此外，其还能减少脑缺血后再灌注损伤，改善内皮功能，促进神经功能恢复及改善认知功能[23,24]。因此，颅磁刺激术联合普罗布考治疗具有更明显的保护作用。同时，对照组与联合治疗组的肝肾功能指标无显著差异，提示经颅磁刺激术联合普罗布考治疗的安全性较好。

综上所述，经颅磁刺激联合普罗布考是一种生物技术与药物的结合，用其治疗急性脑梗死后血管性认知功能障碍，不良反应少，并使效果更显著，患者更易于接受，对改善患者的自理能力、促进患者更好地回归社会具有重要临床应用价值。