阿维A对银屑病患者血脂水平的影响

何丽娜，慈 超，刘雯蓓，何彩凤，吴 辰

(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院皮肤科，安徽 芜湖 241000)

银屑病是皮肤科一种合并有严重生理和心理并发症的慢性炎症性疾病[1]，其发生机制可能与免疫功能失调、血管损伤及相关基因表达失衡等密切相关[2]。阿维A是目前批准用于治疗银屑病的一种口服类维生素A，它代表了一种传统的全身性治疗方法，被证明是有效的单一疗法或与其他全身性药物联用，其中寻常型银屑病治疗后效果比较明显[3]。与其他系统疗法不同，它不表现免疫抑制作用，而发挥其抗银屑病活性。关于其药物的不良反应，通常包括干燥症、口唇炎、脱发、干眼症、血酯升高等，这些通常在停止治疗后是可逆的[3-5]；有关阿维A升高银屑病患者血脂水平的国外研究[3-6]较多，而国内相对较少。以下，我们对皖南医学院弋矶山医院皮肤科2016年4月至2019年10月间确诊为银屑病的住院患者的病例资料进行分析，以期指导银屑病患者的临床治疗。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象搜集本科室该段时间因银屑病住院的223例患者的临床资料；筛选出符合标准的87例患者作为研究对象，按是否使用阿维A治疗分为两组：阿维A组(n=67)和对照组(n=20)。两组的性别、年龄、病程、疾病分型见表1。

1.2 分组及纳入和排除标准口服阿维A胶囊(商品名方希，重庆华邦制药有限公司生产)为阿维A组，入选标准：(1)均符合银屑病诊断标准；(2)均服用阿维A胶囊，且在住院期间阿维A治疗前和治疗1周后检测血脂者。阿维A组中，根据患者口服药物剂量不同分为20 mg组(n=44)和≥30 mg组(n=23)。根据肝功能情况分为肝功能异常组(n=54)，肝功能正常组(n=13)。对照组入选标准：(1)均符合银屑病诊断标准；(2)未服用阿维A胶囊，但在住院期间入院治疗前及治疗1周后检测血脂者。以下为排除标准：(1)合并肝肾功能严重不全患者；(2)对维A酸类药物过敏患者；(3)合并恶性肿瘤患者。

表1 两组研究对象的基本资料

1.3 研究方法

1.3.1 实验室指标 住院检验标准为抽取患者静脉血，检验前一天晚餐需禁忌食用油腻食物和饮酒，并且需等食物排空10 h后再留取静脉血标本来检测分析血脂指标。阿维A治疗1周后以同样方式再次采集患者静脉血。血脂检测包括：三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和脂蛋白a(Lipoprotein a，LPa)。血清TG检测采用GPO-PAP法、TC检测采用CHOD-POD法、HDL-C检测采用直接法-选择抑制法、LDL-C检测采用直接法-表面活性剂清除法、LPa检测采用胶乳免疫比浊法。正常参考标准：TG：0.48～2.30 mmol/L，TC：2.30～5.70 mmol/L，HDL-C：0.90～1.68 mmol/L，LDL-C：1.40～3.10 mmol/L，LPa：0～300 mg/L。据此标准，治疗后各指标超过参考值上限者为异常，比治疗前高但未超过上限者为升高，无变化或者降低为正常[7]。

1.3.2 调查用药情况 阿维A组的联合用药与对照组用药一致，主要如下：普鲁卡因注射液静脉滴注、雷公藤、甘草酸二铵和白芍总苷口服，阿达帕林凝胶、丙酸倍氯米松软膏及维生素E乳膏等外用。

1.4 统计学方法使用SPSS 20.0统计软件对相关数据进行分析，计量资料采用“均数±标准差”表示。组间样本比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血脂改变与阿维A剂量的关系治疗前，各项血脂指标在不同剂量组之间差异无统计学意义；治疗后，LDL-C在高剂量组均值较高，差异有统计学意义(P=0.038)，见表2。

表2 血脂各项指标与阿维A 剂量的关系

2.2 阿维A组和对照组治疗后血脂变化如表3所示，阿维A组治疗后TG升高及出现异常的人数最多；两组治疗后影响血脂变化的人数方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组治疗后血脂变化的人数分布(n)

2.3 阿维A组和对照组血脂变化的比较如表4所示，阿维A组与对照组治疗前组间比较，血脂水平差异均无统计学意义，阿维A组治疗前后组内比较，TG和TC差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组治疗前后组内比较，各项血脂水平差异均无统计学意义。

2.4 阿维A组中肝功能正常组与异常组的血脂比较两组治疗前比较，TC与LDL-C差异有统计学意义(P=0.001，P=0.002)；两组治疗后比较LPa差异有统计学意义(P=0.026)；再将两组治疗前后血脂水平差值比较，TC和LDL-C差异有统计学意义(P<0.05)，见表5、表6。

表4 阿维A组和对照组血脂变化的比较

表5 两组治疗前与治疗后的血脂比较

表6 两组治疗前后的血脂差值比较

3 讨论

阿维A是用于治疗银屑病的一种口服类维生素A，具有高亲脂性与短半衰期特征，生物利用度较高[5]。从1998年开始替代阿维A酯后，成为国内外一致公认的治疗严重银屑病的全身用药[8]。而且目前是FDA批准的唯一口服治疗银屑病的类维生素，作用于RAR受体，导致炎症细胞因子基因表达改变，改善上皮细胞的分化和增殖[1]。其对银屑病皮疹改善疗效显著，故已被临床广泛应用，但其副作用也较多，如高脂血症和致畸等。而高脂血症可能加快心脑血管疾病的进展，因此分析关于阿维A对银屑病患者血脂水平的影响有一定的临床意义。

此次研究显示口服阿维A(≥20 mg)1周后开始升高血脂，主要以TC及TG为主，早期国外就有报道[4，6]认为，应在开始治疗前监测血脂，临床上每隔1至2周监测一次，直到血脂水平恢复正常，这一现象国内也有所报道[9]，本次研究结论与国内外一致,为此找到了理论依据，所以建议临床服用阿维A 1周后复查血脂指标。

同治疗前相比，阿维A组治疗后明显升高了TG和TC水平，与国内外研究结果相一致[4，6-7，9-10]，并且比对照组治疗后引起TG升高的人数比例更高。在阿维A组中，≥30 mg剂量组治疗后的LDL-C均值水平较20 mg剂量组高，提示阿维A升高LDL-L水平与剂量相关，与国内外报道也较一致[3-7，9-10]，可能与较大的阿维A血药浓度引起脂代谢紊乱有关。阿维A升高血脂的机制，考虑以下几点：(1)维A酸可降低肝外组织清除TG能力，故引起TG升高[7]；(2)维A酸可产生类似体内脂类代谢物的产物，然而与脂类物质竞争，影响其代谢；(3)以及与维A酸在体内的药效动力学有关。本研究中，阿维A组治疗后升高的TG、TC及LDL-C，可改变血管微循环及血流动力学，逐渐形成动脉粥样硬化斑块，导致严重心脑血管疾病的发生。但阿维A升高血脂是具有可逆性的，可通过服用降脂药物来改善[9]。故建议当银屑病患者长时间持续服用阿维A时，需常规密切监测血脂变化[4，6]，以及联合口服降脂药物。

另外本研究阿维A组中，肝功能异常组治疗前的TC和LDL-C均值较正常组高；而肝功能异常组治疗后的LPa水平明显高于正常组；最后两组治疗后与治疗前的血脂差值比较，异常组的TC和LDL-C血脂差值高于对照组；考虑可能一方面肝功能异常影响脂质代谢，另一方面阿维A的代谢产物影响脂蛋白的代谢；建议肝功能不全或正在服用肝毒性药物的银屑病患者，服用阿维A治疗前及治疗后每隔1～2周密切监测肝酶和血脂变化[4]，避免肝损伤进一步加重。

本研究也存在如下不足之处：(1)纳入研究的阿维A组及对照组复查血脂的例数均较少，可能与临床医生对阿维A引起高脂血症等副作用的关注度较低有关；(2)未能检测阿维A组更长时间后的血脂水平，主要跟患者住院天数有关；(3)阿维A组及对照组治疗后血脂变化比较无统计学意义，跟国内外研究结果尚不一致；可能与两组患者人数差距较大有关；(4)根据我科现有临床资料进行分析后，未发现更多有关阿维A引起高脂血症的影响因素，这可能需要更多的进一步前瞻性研究。

综上，阿维A可短时间显著地升高银屑病患者的血脂水平，主要是TG和TC，而对于服用较大剂量阿维A的患者，其LDL-C可能升高；肝功能异常的银屑病患者，服用阿维A后的TC、LDL-C和LPa水平较治疗前升高，故注意监测血脂变化。尽管阿维A影响血脂具有可逆性，仍建议将阿维A和降脂药物联用，必要时调整饮食结构及增加适量运动，降低银屑病患者心脑血管疾病的风险。