胸腔镜肺叶切除术联合盐酸埃克替尼治疗中晚期肺腺癌患者的疗效及对血清Ape1/Ref-1、miR-498的影响

曾万里，王金栋，黄继江

(徐州医科大学第二附属医院胸心外科，江苏徐州 221006)

目前，肺癌的发病率和病死率居全世界所有恶性肿瘤之首[1]，每年全球新增患者达180万，死亡患者占所有恶性肿瘤的30%[2]。肺腺癌是肺癌常见的病理类型，多为中晚期患者，近年来其发病率呈上升趋势。胸腔镜肺叶切除术是治疗早期及中期肺癌的主要手术方法，其安全性较高。但是肺癌患者确诊时多为中晚期患者，并且单一的手术方法临床疗效有限。盐酸埃克替尼是一种高特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是一种新型的小分子靶向抗癌药物，该药与吉非替尼的分子作用机制和疗效相似，但具有更高的安全性，适用于中晚期肺癌患者的治疗。脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子1(Ape1/Ref-1)是一种多功能蛋白，参与多种肿瘤的生长。微小RNA-498(miR-498)是一种抑癌miRNA，能够调控多种与肺癌相关的抑癌基因和蛋白，从而抑制肿瘤发生、发展[3-5]。研究显示，miR-498在肺腺癌组织中表达减少[6]。本文通过观察胸腔镜肺叶切除术联合埃克替尼治疗中晚期肺腺癌患者的疗效，同时监测治疗前后患者血清Ape1/Ref-1、miR-498水平的变化，旨在探讨胸腔镜肺叶切除术联合埃克替尼治疗中晚期肺腺癌的机制，从而为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2015年3月至2017年3月收治的62例中晚期肺腺癌患者为研究对象，纳入标准：(1)确诊为肺腺癌，且未见远处转移；(2)根据美国癌症联合委员会(AJCC)分期标准为ⅡB～ⅢA期患者；(3)近期未做过抗肿瘤治疗；(4)患者的基因检测为表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性，对靶向药物埃克替尼治疗敏感。排除标准：(1)其他类型肺癌；(2)精神障碍患者；(3)严重组织疾病。采用随机数字表法将其分为研究组(n=31)与对照组(n=31)。研究组中男15例，女16例；年龄28～75岁，平均(39.81±3.63)岁；术后TNM分期：T1/2N2M0 4例，T3N1M0 9例，T3N2M0 10例，T4N0/1M0 8例。对照组中男17例，女14例；年龄26～76岁，平均(38.89±3.58)岁；术后TNM分期：T1/2N2M0 5例，T3N1M0 10例，T3N2M0 9例，T4N0/1M0 7例。两组患者的性别、年龄、分期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本试验经本院伦理委员会批准。所有家属均知情同意。

1.2方法 对照组患者：行胸腔镜肺叶切除术。对患者进行全身麻醉，胸腔镜下采取手术，分离、解剖肺门结构，采用一次性腔内切割闭合器处理肺血管、支气管和叶间裂，进行肺叶切除术，并清扫术区淋巴结。拆线后1～2 d根据患者具体情况，给予NP化疗方案(顺铂30 mg/m2，静脉注射，1～3 d；去甲长春花碱30 mg/m2，静脉注射，1、8 d)，根据患者情况给予2～4周期化疗，21 d为1个周期。化疗前给予3 mg格拉斯琼静脉注射止吐，顺铂静脉滴注前给予水化利尿，化疗期间常规保肝治疗。研究组患者在对照组基础上给予盐酸埃克替尼治疗，剂量：每次125 mg，3次/日。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效比较 治疗后2个月比较两组患者的临床疗效，分为4个等级：完全缓解，所有肿瘤病灶消失；部分缓解，肿瘤病灶长径总和缩小至70%以上；病情稳定，基线病灶长径总和有缩小但未达部分缓解，或有增加但未达进展；疾病进展，基线病灶长径总和增加20%以上或出现新病灶。总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数。

1.3.2生存质量评估 评价两组患者治疗前后的生存质量，包括躯体功能、社会功能、心理功能，评分越高，说明生存质量越好。

1.3.3血清Ape1/Ref-1、miR-498表达水平比较 治疗前和治疗后2个月，分别抽取患者外周静脉血2 mL。抗凝处理后采用离心机离心，取血清进行冷冻保存，采用实时荧光定量聚合酶链反应检测。

1.3.4安全性评价 比较两组患者的不良事件发生率。

2 结 果

2.1两组临床疗效指标比较 对照组完全缓解3例，部分缓解3例，稳定11例，进展14例，总有效率为19.35%；研究组完全缓解7例，部分缓解9例，稳定12例，进展3例，总有效率为51.61%。研究组总有效率高于对照组(χ2=7.05，P=0.007 9)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2两组生存质量评分比较 治疗前两组患者生存质量各项目与总分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，研究组的躯体功能、社会功能、心理功能评分和生存质量总分显著高于对照组(t=5.594，P<0.001)。见表2。

表2 两组生存质量评分的比较(分，

2.3血清Ape1/Ref-1、miR-498的水平比较 治疗前，两组患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表达水平均显著下降，且研究组血清Ape1/Ref-1、miR-498水平明显低于对照组，差异有统计学意义(t=2.294、2.134，P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清Ape1/Ref-1、miR-498水平>的比较

3 讨 论

肺癌的发病率和病死率在恶性肿瘤中居首位，严重威胁着患者的生命健康。肺腺癌治疗方法有保守治疗和手术治疗，但预后较差，患者远期生存率较低，生活质量较差。而有效的治疗方法可以延长患者生存率、提高患者的生活质量。因此对于患者尽可能延长其生存时间，保证生活质量尤为重要。胸腔镜手术治疗效果显著，手术创伤小，平均住院时间短，术中出血量少，并且术后并发症少，患者机体功能恢复快[7]、术后辅助化疗耐受性较好[8]。研究显示，胸腔镜术后并发症发生率较低，有助于患者全程的化疗治疗[9]。而目前研究较多的分子靶向治疗也有助于提高肺癌患者的疗效。EGFR是一种人表皮生长因子受体，当与其配体结合后，能够激活下游信号通路，导致肿瘤细胞增殖，抗凋亡能力提高，更易于侵袭和转移。埃克替尼为我国研发的新药，有临床试验显示，埃克替尼和吉非替尼均可显著改善肺癌患者的生活质量，并且埃克替尼总不良反应发生率显著低于吉非替尼[10]。本研究采用胸腔镜肺叶切除术联合埃克替尼对中晚期肺腺癌患者进行治疗，结果显示，研究组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)，并且研究组患者生存质量评分明显优于对照组患者(P<0.05)，说明单用胸腔镜肺叶切除术对患者的治疗疗效并不理想，而联合使用盐酸埃克替尼后能明显提高临床疗效，能更好地控制患者的病情，改善患者的生活质量。原因可能为该药可以阻断癌细胞的传导信号通路，抑制血管生长，进而达到抗肿瘤效果。

血清Ape1/Ref-1是一种保守的多功能蛋白，在多种恶性肿瘤中高度表达，参与肿瘤的发生和发展。有研究显示，Ape1是肿瘤相关基因，与肿瘤细胞的恶性转化、转移、增殖和凋亡密切相关，且Ape1过表达可以提示肺癌患者的预后较差；miR-498是一种抑癌miRNA，可调节与肺癌相关的抑癌基因或蛋白，从而调控肿瘤的发生和发展，能够抑制A549细胞的增殖[3-6]。

本研究结果显示，治疗前两组患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表达水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者血清Ape1/Ref-1、miR-498表达水平均显著下降，且研究组血清Ape1/Ref-1、miR-498水平明显低于对照组(P<0.05)。有研究显示，埃克替尼能够有效降低肺癌患者VEGF的表达，抑制新生血管形成[11]。以上研究结果提示降低VEGF，抑制肿瘤血管生成的作用是通过调节Ape1/Ref-1、miR-498的表达来实现的。

综上所述，采用胸腔镜肺叶切除术联合盐酸埃克替尼治疗中晚期肺腺癌，能有效改善患者生活水平，调节机体Ape1/Ref-1、miR-498表达，提高临床疗效。