急性脑出血患者凝血功能指标对血肿扩大的预测价值分析

赵 晖，杜 洋，吕 虹，张丽敏，李 虓，宋 蓓，赵运转，刘 扬，张国军△，赵性泉

(首都医科大学附属北京天坛医院：1.实验诊断中心；2.神经内科，北京 100070)

脑出血是脑卒中的常见类型，其病死率和致残率居脑血管病之首[1-2]。脑出血后24 h内有20%～38%的患者出现血肿扩大，有文献表明，脑出血后血肿扩大是病情进展、预后不良的独立危险因素[3-4]。因此，对于脑出血早期血肿扩大进行预测，对血肿扩大的高危患者采取相应措施，改善患者预后，具有重要的临床意义[5]。目前对血肿扩大的预测主要根据影像学特征，血肿相对体积增加33%或绝对体积增加超过12.5 mL为早期血肿扩大标准[6-7]。除影像学特征外，有文献表明，实验室凝血指标对急性脑出血血肿扩大有一定预测价值[5]。本文通过对2017年10月至2019年1月就诊于本院的95例急性脑出血患者发病后凝血指标进行检测，探讨实验室凝血指标对急性脑出血早期血肿扩大的预测价值，为急性脑出血患者血肿扩大的防治提供一定实验室依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年10月至2019年1月就诊于本院的急性脑出血患者95例为研究对象，入组患者符合《第四届全国脑血管病学术会议》[6]关于脑出血的诊断标准。其中男61例、女34例，平均年龄(57.91±13.30)岁。患者到院后立即完善头部CT检查，病情稳定的患者于发病24 h内常规进行头部CT检查，如果症状加重的患者则立即进行CT复查。同时记录患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、卒中史及抗凝药使用史，同时记录血肿体积是否大于30 mL。参照文献[6-7]的相关临床试验结果，如果血肿相对体积增加33%或绝对体积增加超过12.5 mL即判断为血肿扩大。根据CT结果将患者分为血肿扩大组(20例)和血肿未扩大组(75例)两组。纳入标准：(1)经过CT或MRI诊断的成年脑出血患者；(2)急性期患者(发病12 h内)。排除标准：(1)肝脏疾病、血液系统疾病或凝血功能障碍者；(2)脑出血继发于颅内动静脉畸形、脑瘤或外伤、梗死后出血等。(3)使用抗血栓或抗血小板药物。(4)年龄小于18岁。血肿扩大组和血肿未扩大组一般资料的比较见表1。

表1 血肿扩大组和血肿未扩大组一般资料的比较

1.2方法 患者入院后立即抽取静脉血，置于枸橼酸钠抗凝(1∶9)的试管中充分混匀，标本采集完成后，尽快在室温下送检，4 h内完成凝血及纤溶系统功能相关指标的检测，所用仪器为ACL TOP 700全自动血凝仪。检测的凝血功能指标如下：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)。检测的纤溶系统功能指标如下：纤溶酶原(PLG)、纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)、D-二聚体(D-D)，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ。

2 结 果

2.1两组凝血及纤溶系统功能指标比较 血肿扩大组TT、凝血因子Ⅱ活性均高于血肿未扩大组，差异有统计学意义(P<0.05)。PT、APTT、PLG、D-D、FDP、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ活性两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组凝血及纤溶系统功能指标比较

组别nFDP[mg/L,M(P25,P75)]PLG(%,x±s)凝血因子Ⅱ活性(%,x±s)凝血因子Ⅶ活性(%,x±s)凝血因子Ⅷ活性(%,x±s)凝血因子Ⅹ活性(%,x±s)血肿未扩大组752.4(1.4,2.5)94.35±16.1092.29±17.1287.86±24.40149.65±70.6388.98±21.63血肿扩大组202.5(2.4,2.5)99.0±8.07101.72±12.0292.99±14.96124.08±49.3492.70±13.54P0.310.110.040.450.150.59

2.2血肿扩大的影响因素分析 采用多因素Logistic回归分析出血患者发生血肿扩大的危险因素，将年龄、性别、卒中史、吸烟史、饮酒史、抗凝药使用史、血肿体积>30 mL等混杂因素进行校正。结果显示，凝血因子Ⅱ活性升高是急性脑出血患者发生血肿扩大的危险因素(OR=1.101，95%CI：1.012～1.199，P<0.05)，提示凝血因子Ⅱ活性升高使急性脑出血患者出现血肿扩大的风险增加，见表3。

表3 影响血肿扩大的多因素分析

续表3 影响血肿扩大的多因素分析

3 讨 论

已有研究报道，1/3的脑出血患者在脑出血症状出现的24 h内可发生血肿扩大现象，较大的血肿造成的神经损害越严重，病死率越高[8-11]，因此尽早识别可能发生血肿扩大的患者，对于及时有效地调整治疗方案，改善患者预后具有积极作用。目前预测血肿扩大的方法主要根据影像学特征，计算机断层扫描血管造影(CTA)的特征与早期血肿扩大有关[12]。除影像学特征外，部分实验室指标可预测和识别脑出血患者血肿扩大的风险，对指导临床治疗及评估患者预后都具有重要价值。有研究表明，早期的血肿可能与凝血功能障碍或血管条件较差有关[12]。因此，实验室凝血指标对急性脑出血血肿扩大有一定预测价值。凝血酶的形成，在脑出血和缺血性卒中后调节脑损伤中起着重要作用[13]。有研究表明，动物大脑中输注大剂量凝血酶可引起炎性细胞浸润、间充质细胞增殖，导致瘢痕形成、脑水肿和癫痫发作，且脑出血后急性期凝血酶被激活，并持续发挥作用24 h[14]。在脑出血的急性期，激活凝血酶可能对血肿扩大有一定影响。

TT是加入标准化凝血酶后形成纤维蛋白时间，其延长表明纤维蛋白水平较低、纤溶亢进或血中存在肝素或其他抗凝物质，提示凝血功能下降。本研究结果显示，血肿扩大组TT高于血肿未扩大组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明发生血肿扩大的患者凝血功能受到一定影响。

同时，本研究结果显示，血肿扩大组凝血因子Ⅱ活性高于血肿未扩大组(P<0.05),多因素Logistic回归分析显示，凝血因子Ⅱ活性升高是脑出血急性期发生血肿扩大的危险因素(P<0.05)。凝血因子Ⅱ即凝血酶原是凝血酶的前体物质，是一种维生素K依赖的单链糖蛋白，内源性或外源性凝血途径产生的Ⅹa激活凝血酶原使之裂解产生凝血酶，促使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，参与血液凝固的过程。故凝血因子Ⅱ活性可能通过转变成凝血酶而引起一系列炎性反应及细胞毒性作用，最终导致血肿的扩大[15-17]。

有文献报道，Fib水平较低、D-D水平升高与血肿扩大具有一定相关性[18-19]。本研究结果显示，血肿扩大组Fib、D-D水平虽低于血肿未扩大组，但差异无统计学意义(P>0.05)。产生差异的原因可能为研究对象的构成不同。

4 结 论

在脑出血患者预后评估中，凝血功能指标和纤溶系统功能指标可反映患者血肿扩大情况，临床可根据凝血指标的变化及时有效地调整治疗方案。因此，及时监测患者入院时的凝血功能指标和纤溶系统功能指标，对于脑出血疾病的临床治疗及预后转归都有积极的临床意义。

本研究尚存在一些不足，如样本量较小，未对随访患者的临床结局进行进一步分析，后期有待扩大样本量进行进一步研究。