阿托伐他汀钙片近红外光谱一致性检验模型的建立

李刘炜，曾文珊，韩莹

广州市药品检验所，广州 510160

阿托伐他汀钙是一种高选择性3-羟基-3-甲基-戊二酰酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，适用于原发性高胆固醇血症、冠心病、混合性高血脂症和高胆固醇血症伴有动脉粥样硬化患者［1］。近年来，伴随人们生活方式和饮食习惯的变化，我国高血压合并冠心病的发生率逐年提高［2］，而阿托伐他汀钙片在降低病人的血脂和维护心血管方面起着重要作用［3］,故近年来其在临床上的用量呈逐年增长趋势［4-6］。某些不法商家为了牟利而生产假劣药品，不仅对服用患者的身体造成危害，并且破坏了药品流通市场的秩序。因此需要一种简便快速筛查药品质量的方法，提高打假的命中率，使药品监管的界限增大［7］。

近红外光谱分析技术以其简便、快速、高效、绿色、重复性好、稳定性好、无损分析、应用范围广、可实时在线分析等优点，可应用于药品的定性和定量快速筛查，在药品监管和打假方面发挥着重要作用［8］。一致性检验是一种图谱比较法，通过比对参考光谱与未知光谱的一致性指数（CI）限值，便能快速判定待测样品是否与已知样品为同一厂家生产的结论［9］。

本文采用近红外光谱技术结合一致性检验方法，建立进口化学药品阿托伐他汀钙片一厂一品一规快速定性筛查模型，用以监测该产品在流通环节的质量安全及对不同生产厂家的产品进行快速鉴别。

1 仪器与试药

1.1 近红外光谱Matrix-F 型傅里叶变换近红外光谱仪（配有1.5 m 长的固定光纤探头，德国Bruker公司）；InGaAs 型检测器；OPUS7.8 光谱分析软件；光谱采集：中检院统一测样光谱软件。

1.2 试药随机选取60 批(编号A1～A60)经进口通关检验合格的阿托伐他汀钙片（见表1），由国外A 公司生产，规格10 mg/片；另2 个通过仿制药一致性评价厂家（B 公司、C 公司）各10 批次阿托伐他汀钙片（编号B1～B10，C1～C10），规格均为10 mg/片，均购自药店。

2 方法与结果

2.1 光谱采集环境环境温度18～26℃，空气湿度＜70%。

表1 试药信息表

2.2 光谱采集从60 批A 公司生产的阿托伐他汀钙片中选取50 批（编号A1～A50）样品作为建模采集样，每批次随机选取6 片，去除包装后采用直接接触方式，以仪器内置背景作为参比，在12 000～4 200 cm-1区间进行扫描，分辨率为8 cm-1，每次测量扫描32 次，每批样品测试6 次，共采集300 张原始图谱（见图1）。

2.3 一致性模型的建立采用上述扫描得到的A 公司生产阿托伐他汀钙片300 张近红外原始光谱作为参考光谱，建模参数条件：预处理方法为二阶导数+矢量归一化，平滑点17，判别分析谱段为9 000～7 500 cm-1、6 900～5 600 cm-1和5 000～4 250 cm-1，最大CI 设定为6，谱段优化后建立一致性模型（见图2）。

2.4 一致性模型的验证将剩余的10 批（编号A51～A60）A 公司生产的阿托伐他汀钙片近红外光谱图作为验证光谱，用于检验该模型的预测能力，结果验证光谱最大CI 均＜6，能通过模型识别，说明了模型具有一定的准确性（见图3）。

另取2 个通过仿制药一致性评价国内厂家生产的阿托伐他汀钙片各10 批（编号B1～B10，C1～C10）按上述方法分别采集近红外光谱图作为验证光谱，进一步验证模型的专属性。结果两个厂家的样品识别均为不通过，验证光谱CI 均＞6（见图4），说明所建一致性模型具有一定的专属性，能快速鉴别A 公司和其他企业生产的阿托伐他汀钙片。

3 讨论

3.1 判定谱段的选择由谱图（图1）可以看出，近红外光谱段在12 000～9 500 cm-1之间没有明显的吸收峰，多为基线漂移，而在4 200～4 000 cm-1的边缘谱段易受到仪器噪声的影响显得杂乱，同时避开水分吸收峰7 000 cm-1附近的波长区，最终选择谱段为9 000～7 500 cm-1、6 900～5 600 cm-1及5 000～4 200 cm-1作为建模判定谱段。

由图5 结果显示，原始光谱经二阶导数加矢量归一化前处理后，原研药与其他两家仿制药处理后的光谱图存在一定的区别，在7 100cm-1～7 300 cm-1、6 000cm-1～6 100 cm-1、5 100 cm-1～5 400 cm-1等波数区间均存在不同程度的区别，特别在7 164cm-1及7 219 cm-1波数附近A 公司生产的原研药光谱图存在两处明显的吸收峰，而两家仿制药光谱图则没有。另在5 119 cm-1和6 050 cm-1波数段附近B 公司和C 公司生产的仿制药均存在较强的吸收峰，而原研药却基本没有吸收峰，说明仿制药与原研药在处方、生产工艺、药用辅料等方面存在一定的差异。

4 结论

本文利用近红外光谱法，通过光谱预处理的优化，建立了A 公司生产的阿托伐他汀钙片一致性检验模型（CI=6），该模型可区分原研企业与其他生产企业生产的阿托伐他汀片，并适用于假劣药品的现场快速筛查鉴定。