消疹止痒方配合夫西地酸乳膏治疗表皮生长因子受体抑制剂相关性皮疹的疗效及对生活质量的影响

董风林 沈志纲 (亳州市人民医院中医科，安徽 毫州 36800；吉林省肿瘤医院药剂科)

表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体，EGFR所介导的信号通路是恶性肿瘤发生及进展的重要调节途径之一〔1〕。研究显示〔2〕应用药物阻断EGFR信号传导通路可对肿瘤细胞的分化增殖造成明显抑制，从而促进肿瘤细胞的凋亡而抑制肿瘤生长，进而有助于患者生存期的延长。因此，EGFR抑制剂成为恶性肿瘤生物靶向治疗的一个重要组成部分。目前常用的EGFR抑制剂包括大分子单克隆抗体(如西妥昔单抗)及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs如厄洛替尼、吉非替尼及伊马替尼等)。EGFR-TKIs已经成为目前直肠癌、胃癌及非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤患者治疗的常用药物。

由于EGFR在机体内主要分布于表皮组织及其附属物，因此EGFR-TKIs容易导致皮肤、毛发等不良反应的发生，患者主要表现为皮疹、瘙痒、甲沟炎、甲裂、皮肤干燥、毛发改变及色素沉积等，对患者生活质量造成严重影响〔3〕。EGFR-TKIs皮肤不良反应最常见的为痤疮样皮疹，其发生率可高达70%，同时也是患者最不耐受的毒性反应之一〔4〕。

研究显示，皮疹的发生及严重程度与EGFR-TKIs治疗的疗效呈显著正相关〔5〕。因此，寻求一种合理有效的方式，治疗EGFR-TKIs相关性皮疹，对改善生活质量、提高患者对治疗的耐受性、改善临床预后有积极的作用。夫西地酸作为一种具有甾体骨架的抗菌药物，可有效抑制细菌蛋白质的合成，从而发挥抑菌或杀菌作用，适用于各种细菌性皮肤感染，主要用于革兰阳性球菌所引起的皮肤感染，临床应用显示，夫西地酸治疗EGFR-TKIs相关性皮疹有一定的临床疗效，但仍有部分患者临床效果不明显，导致患者难以耐受而影响EGFR治疗的疗效〔6〕。祖国传统医学在皮肤疾病治疗方面有着悠久的历史，治疗各类皮疹均具有显著疗效，且临床治疗安全性较高。为进一步提高EGFR-TKIs相关性皮疹临床治疗效果，本研究探讨消疹止痒方配合夫西地酸乳膏治疗EGFR-TKIs相关性皮疹的疗效及对患者生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年3月至2019年3月毫州市人民医院确诊为恶性肿瘤并接受EGFR-TKIs治疗后出现皮疹患者94例作为研究对象。诊断标准：①经病理确诊为恶性肿瘤者，且经口服、注射等治疗途径给予EGFR-TKIs，包括(吉非替尼、伊马替尼、厄洛替尼及西妥昔单抗等)，患者出现痤疮样皮疹、瘙痒症状。根据美国国立癌症研究所《常见不良事件评价标准》对患者皮疹情况进行评估。Ⅰ级：丘疹和脓疱<10%的体表面积，同时可伴有或不伴有瘙痒和痛感；Ⅱ级：丘疹和脓疱占体表面积的10%～30%，伴有或不伴有瘙痒和压痛；Ⅲ级：丘疹和脓疱占体表面积>30%，伴有瘙痒和压痛，对患者个人日常生活活动有影响，需要口服抗菌药物治疗二重感染；Ⅳ级：丘疹和脓疱遍布全身，伴有瘙痒和压痛，需要给予静脉注射抗菌药物治疗广泛的多重感染，对生命造成威胁；Ⅴ级：死亡。纳入标准：符合上述诊断标准患者；皮疹分级≤3级；患者预计生存期≥3个月；患者一般状况良好，Karnofsky功能状态(KPS)评分≥60分；患者依从性良好；自愿签署知情同意书，研究经医院伦理委员会批准。排除标准：使用EGFR-TKIs前已存在皮疹者；过敏体质者；皮疹严重，皮疹分级>3级者；合并智力及精神障碍者；近期使用其他方式治疗EGFR-TKIs相关性皮疹者；语言表达障碍者。剔除失访、自动退出或研究期间服用其他药物治疗影响疗效判断者。将94例患者按照随机数字表法分为两组：研究组47例，男22例，女25例，年龄(62.17±13.25)岁，非小细胞肺癌患者25例、结直肠癌患者18例、胰腺癌患者3例、肾癌患者1例；使用药物包括厄洛替尼22例、吉非替尼12例、西妥昔单抗12例、舒尼替尼1例。对照组47例，男23例，女24例，年龄(64.27±14.22)岁，非小细胞肺癌患者23例、结直肠癌患者20例、胰腺癌患者4例；使用药物包括厄洛替尼24例、吉非替尼9例、西妥昔单抗13例、舒尼替尼1例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2治疗方法 对照组给予夫西地酸乳膏(LEO Pharma A/S，H20130928，规格：5 g/支)治疗，常规消毒皮肤后给予夫西地酸乳膏涂抹于患处，以皮疹全部覆盖、厚度2 mm为度，皮疹分级Ⅰ级患者每日用药2次，Ⅱ级患者每日用药3次，Ⅲ级患者每日用药4次。研究组在对照组基础上给予消疹止痒方治疗，组方：紫草15 g、野菊花15 g、地肤子15 g、侧柏叶15 g、冰片5 g(后下)，大火煮沸5 min后取文火煎煮10 min，倒出药液后加入冰片，将药液放至40℃左右，取棉质毛巾折叠4层左右，用药物浸湿毛巾，轻拧毛巾以药物不滴水为准，然后敷贴于患处，3 min后加药物或更换1次，确保药液有温度，每次夫西地酸乳膏用药前进行湿敷，每次湿敷持续20 min左右后5 min湿敷涂抹夫西地酸乳膏，两组均持续治疗30 d。

1.3观察指标 ①分别于治疗前后采用证候评分对患者症状进行评估，评分包括皮损累计部位1个(2分)、2个(4分)、3个及以上(6分)；皮损面积小于1个自身手掌面积(2分)、1～2个手掌面积(4分)、3个及以上手掌面积(6分)；皮疹颜色较暗、伴有局部轻微红肿(2分)，颜色发红、局部出现明显红肿(4分)，红肿范围较为广泛且颜色鲜红(6分)；偶尔可见疼痛及瘙痒，对患者日常生活无影响(2分)，出现阵发性疼痛及瘙痒，对患者日常生活有影响(4分)，疼痛及瘙痒出现较为频繁，对患者日常生活造成严重影响(6分)；仅伴有小粉刺(2分)，可见粉刺及丘疹(4分)，可见粉刺、丘疹及脓疱(6分)。②分别于治疗前后采用皮肤病生活质量指标问卷(DLQI)对患者生活质量进行评分，该问卷共包含10个题目，每个题目计0～3分，无0分、少些1分、严重2分、非常严重3分，总分0～30分，评分越低表示患者生活质量越佳。③参照CTCAE 4.0版中瘙痒症等级划分标准进行瘙痒等级评分，无瘙痒(0分)；1级(1分)：轻度或局限性瘙痒；2级(2分)：瘙痒呈集中或广泛分布，瘙痒间歇性发作，瘙抓引起皮肤改变(如渗出、丘疹、肿胀、脱皮等)，生活活动受限；3级(3分)：瘙痒呈集中或广泛分布，瘙痒持续性发作，严重影响患者日常生活活动或睡眠质量。④按照皮疹严重程度分级标准(见1.1)，分别于治疗前后对患者皮疹严重程度进行分级。⑤参照《中药新药研究指导原则》相关标准〔7〕，治愈：患者治疗后皮疹全部消退，瘙痒等相关症状消失，证候积分减少90%以上；显效：患者皮疹消退70%以上，证候积分减少50%以上；好转：患者皮疹消退不足70%，证候积分减少20%～50%；无效：皮疹消退不明显，证候积分减少不足20%甚至升高。临床总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.4统计学分析 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验、秩和检验。

2 结 果

2.1两组证候积分比较 治疗前两组皮疹证候积分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组证候积分均明显低于治疗前，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组证候积分比较(分，

2.2两组生活质量评分比较 治疗前两组DLQI评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组DLQI评分均明显低于治疗前，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.001)，见表2。

2.3两组瘙痒评分比较 治疗前两组瘙痒评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组瘙痒评分均明显低于治疗前，且研究组明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.001)，见表3。

表2 两组DLQI评分比较(分，

表3 两组瘙痒评分比较(分，

2.4两组皮疹严重程度分级比较 治疗前两组皮疹严重程度分级差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组皮疹严重程度均较治疗前明显改善，且研究组明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

2.5两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 治疗前后皮疹严重程度分级比较〔n(%)，n=47〕

表5 两组临床疗效比较〔n(%)，n=47〕

3 讨 论

EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞、胶质细胞、成纤维细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖及分化过程有重要作用〔8〕。EGFR-TKIs可抑制角化细胞的分化、增殖，引起白细胞聚集并导致组织破坏和相关炎症反应。EGFR-TKIs相关性皮疹是EGFR-TKIs所共同的常见不良反应之一，其发生率可高达70%以上〔9〕。相关研究显示〔10〕，皮疹最短发生时间为服药后2 d，最长为148 d，其中治疗2～7 d患者出现EGFR-TKIs相关性皮疹最多，其中有5%～18%患者表现为较严重的皮肤毒性。EGFR-TKIs作为多种肿瘤的一线治疗药物，而EGFR-TKIs相关性皮疹的发生导致患者生活质量的严重下降，使得部分患者被迫停药或减量而影响治疗效果，此外，严重的皮肤毒性反应甚至可威胁患者生命〔11〕。由于致病机制的特殊性，对于EGFR-TKIs相关性皮疹的治疗不能简单套用寻常的皮肤病治疗方案。

夫西地酸属于梭链孢酸类抗菌药物，其主要作用机制是通过抑制核糖体易位对延长因子G造成干扰，继而阻碍细菌蛋白质的合成，对部分厌氧菌、革兰阳性菌有较强的杀灭活性；此外，夫西地酸乳膏在皮疹等病理性皮肤条件渗透能力较强，而正常皮肤使用夫西地酸乳膏皮肤渗透量较低，同时该药物几乎不导致全身吸收，患者几乎无耐药性，可长时间使用，是治疗多种皮肤疾病的理想药物〔12〕。

根据祖国传统医学理论，分子靶向药物所引起的皮肤毒性属于“药毒”范畴，主要导致患者“肺热血瘀”，治疗多采取宣肺凉血祛瘀法。消疹止痒方根据多年临床经验及文献报道相结合配制，方中含有5味中药材，其中紫草甘、咸、寒、有凉血、活血、解毒透疹之功效，主治血热毒盛、麻疹不透、斑疹紫黑、湿疹、疮疡等皮肤疾病，同时现代药理学研究显示，紫草有抗肿瘤、抗炎、抗病原微生物、镇静、镇痛、止痒之功效，为君药。野菊花性微寒，味苦、辛，具疏散风热、消肿解毒之功效，可治疗疔疮痈肿等皮肤疾病，长于解毒消痈；地肤子味辛、苦，性寒，归肾、膀胱经，具有清热利湿、祛风止痒之功效，可用于风疹、湿疹、皮肤瘙痒等症状，二者共为臣药。侧柏叶苦、涩，性寒，归肺、肝、脾经，具有凉血止血之功效，善清血热，侧柏叶具有显著抗菌、抗肿瘤、抗炎、抗氧化作用，为佐药。冰片辛、苦，微寒，归心、脾、肺经，开窍醒神、清热散毒之功效，可用于疮疡肿痛、溃后不敛，具有防腐生肌作用，为使药。以上诸药合用，共凑凉血止血、清热解毒、散瘀消肿之功效。紫草中有效物质包括萘醌类、多糖类及脂肪酸等，具有抗病原微生物及抗炎作用；野菊花中主要含有挥发油、黄酮类及萜类物质，具有抗病原微生物、抗炎及抗血小板聚集作用；地肤子中主要含有三萜皂苷类、生物碱类及甾类化合物等，具有抗过敏、抗瘙痒及抗炎作用；侧柏叶中诸药含有鞣质、挥发油及黄酮类物质，具有止血、抑菌、抗炎作用；冰片为三萜类化合物，具有抗炎、抗病原微生物及消肿止痛之功效〔13,14〕。

消疹止痒方治疗EGFR-TKIs相关性皮疹具有一定的理论支持，本研究采取中药方煎煮后湿敷联合夫西地酸乳膏治疗。相关研究报道显示〔15〕，由于皮下血管较为丰富，通过湿热敷局部用药处理可使药物直接作用于筋脉而起到药物归经之功效；同时，湿热敷可有效促进低浓度组织液向高浓度药液渗透，有利于皮肤末梢血管的有效收缩，从而减少皮损部分渗出，有助于炎症消退，同时其传导作用可促进局部皮肤的灼热、潮红感减轻，抑制末梢神经产生的病理性冲动，从而发挥有效的止痒目的〔16〕。此外，湿热敷可有效促进皮肤角质层软化，增加皮肤通透性，有助于清除皮损部位的坏死物质，同时促进中药及后续夫西地酸乳膏的吸收〔17〕。

本研究结果提示采取消疹止痒方配合夫西地酸乳膏治疗，可有效缓解EGFR-TKIs相关性皮疹症状，与学者研究结果相似〔18〕，通过中药湿热敷促进皮肤毛孔的开合，有助于促进中药有效成分及夫西地酸的吸收，从而促进皮损的愈合，同时根据患者皮损程度给予不同的用药次数，从而做到个体化治疗，更有效促进患者皮肤的愈合。本研究结果提示中西医结合治疗的方式，可有效提升患者生活质量，主要考虑有效的治疗可显著改善患者临床症状，降低皮损面积、皮损严重程度，降低患者瘙痒症状，从而减少皮疹对日常生活及睡眠质量的影响，进而有助于患者生活质量的提高。联合消疹止痒方湿热敷，促进药物吸收的同时，有助于缓解皮肤干燥、促进皮肤末梢血管收缩而减少渗出，从而有效降低患者瘙痒程度。本研究结果进一步提示在夫西地酸基础上配合使用消疹止痒方湿热敷，可有助于患者皮疹严重程度的降低，促进皮疹的愈合。本研究结果与学者研究报道结果相似〔19，20〕，采取中西医结合治疗的方式，可有效提升EGFR-TKIs相关性皮疹的疗效，从而提高肿瘤患者对EGFR-TKIs治疗依从性，对提高患者临床治疗疗效有积极的作用。