真菌性心内膜炎临床特征及治疗方案选择△

刘晓琦，黄淑仪，刘菊娥，熊玲娟，劳海燕，曾英彤

［1.广东省人民医院（广东省医学科学院）药学部，广州 510080；2.南方医科大学药学院，广州，510515］

真菌性心内膜炎（fungal endocarditis，FE）是指真菌循血行途径直接感染心脏瓣膜、心室壁内膜或邻近大动脉内膜，伴赘生物形成的一种感染疾病。FE是感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）中较少见的一种，但具有较高的病死率和致残率［1-2］。FE临床表现与细菌性心内膜炎相比没有明显差异，缺乏特异性，早期诊断较为困难，且目前最佳治疗方案仍然存在争议，既往研究也多为个案报道和小样本，基于对FE的认识有限，本研究通过对确诊FE患者的临床资料进行回顾性分析，分析FE患者的临床特征及治疗方案，为FE的早期诊断与治疗提供参考，以期改善FE患者的临床结局。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究通过检索广东省人民医院电子病历系统，收集2012年4月至2017年4月确诊为真菌性心内膜炎且临床资料完整的患者，FE患者诊断标准符合改良DUKE标准：（1）主要诊断标准为血培养阳性和超声心动图阳性（有赘生物形成、瓣周脓肿等）；（2）次要标准为易感因素、发热（体温>38℃）、血管征象（动脉栓塞等）、免疫性征象、致病微生物感染证据；（3）必须满足2个主要标准或者1个主要标准和3个次要或者5个次要标准。排除标准：无病理组织学、血培养、超声心动图等证据支持，诊断为FE的可疑患者。对入选患者进行回顾性分析，收集人口学资料、实验室检查、超声心动图检查、微生物学检查、治疗方案及预后等相关资料。随访截止时间2017年5月。

1.2 统计学分析

分类变量以数字和百分比表示，使用卡方检验方法进行比较。连续变量，正态分布资料以（）表示，进行t检验比较分析；不符合正态分布的资料以中位数描述，采用Wilcoxon秩和检验。所有数据均使用SPSS 22.0软件进行统计分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

通过电子病历系统的检索，广东省人民医院2012年4月至2017年4月期间诊断为IE共1 035例，确诊FE 14例，占1.35%。其中男10例，女4例，年龄为54（28～71）岁，住院时间为36（3～120）d，费用为142 647（15 371～371 731）元。

14例FE患者中，6例（42.9%）有基础心脏疾病，其中风湿性心脏病5例，先天性心脏病1例；6例（42.9%）曾行瓣膜置换术，其中2例为术后1个月出现，3例为术后1年出现。未发现静脉药瘾、长期使用广谱抗生素、长期静脉置管等患者，详细信息见表1。

临床表现上，出现心脏杂音共8例（57.1%）；osler结节1例（7.1%），未发现淋巴结肿大、脾大等体征。治疗过程中10例患者在住院期间出现了并发症，其中5例出现2种及2种以上的并发症：50%（7/14例）出现栓塞，其中包括脑栓塞5例，下肢、肾、脾栓塞各1例。

2.2 相关检查

14例FE患者经血培养（≥3次）结果均为念珠菌性心内膜炎，其中近平滑念珠菌6例（42.9%），白色念珠菌5例（35.7%），热带念珠菌1例（7.1%），光滑念珠菌1例（7.1%），希木龙念珠菌1例（7.1%）。患者除进行血培养外，共有6例进行了赘生物培养，且与血培养结果一致。其中近平滑念珠菌3例，白色念珠菌1例，热带念珠菌1例，希木龙念珠菌1例。患者均进行经胸超声心动图检查（TTE），其中2例行经食管超声心动图（TEE）进一步检查，均发现赘生物的形成，主动脉瓣是最常受累的部位（n=8，57.1%），其次是二尖瓣（n=6，42.9%）。13例患者有赘生物直径记录，赘生物直径>10 mm者10例（71.4%）。

实验室检查结果，红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）浓度、真菌D-葡聚糖检测（G实验）值均有所升高，分别为50（12～140）mm/h、67（14～111）g/L、1 344（302～4 996）pg/mL，白蛋白（ALB）、血红蛋白（HGB）浓度均有所下降，分别为30（22～40）g/L、96（70～115）g/L。

2.3 治疗及预后

14例患者中1例失访，7例死亡，1例住院期间因急性脑梗死死亡，出院1个月病死率为38.5%（5/13例）。药物治疗方案：6例近平滑念珠菌患者中3例选择卡泊芬净（维持剂量，50 mg/d）、2例使用伏立康唑（400 mg/d）、1例使用氟康唑（400 mg/d）；5例白色念珠菌患者中3例使用卡泊芬净，1例使用氟康唑，1例使用两性霉素B，余治疗见表1。

治疗方式，7例（50%）患者外科手术联合抗真菌药物治疗，其中2例（28.6%）死亡，1例（14.3%）3年后再次感染（同一病原菌）。其余7例患者单纯抗真菌药物治疗，其中5例（83.3%）死亡，1例失访。两组患者病死率比较，差异无统计学意义（P=0.103）；联合治疗费用明显高于单纯药物治疗，差异有统计学意义（P=0.007），具体见表2。

3 讨论

FE发病率相对较低，但预后差，易复发。国外数据显示发病率在1%～6%［3］，国内不同的IE回顾性分析中，FE的比例在3.8%～13.9%［4-6］。本研究FE的发病率为1.35%，60岁以上的患者多见（42.9%）。既往研究显示，FE的易感因素依次为基础心脏疾病（47.3%）、既往瓣膜置换术（44.6%）、深静脉置管（30.4%）、长期使用广谱抗生素（20.3%）、静脉药瘾（4.1%）［2］。本研究显示基础心脏疾病（42.9%）、既往瓣膜置换术（42.9%）比例高，未发现其他易感因素，不排除患者信息不完整导致，因此不能判断这些易感因素在FE患者中呈下降趋势，抗生素仍需要继续规范管理及使用。

临床表现方面，FE发生动脉栓塞事件要比细菌性心内膜炎常见，这可能与FE赘生物较大且易脱落有关，国内报道细菌性心内膜炎栓塞发生率为8.6%～19.7%［6-7］，FE栓塞发生率为50%［8］。本研究中赘生物（＞10 mm）比例为71.4%（10/14），栓塞事件发生率为50%，涉及多个器官，包括脑、肾、脾等，与既往FE研究报告结果类似。

表1 患者临床特征

目前国内外报道，念珠菌是FE最常见的致病菌（50%～80%），其中白色念珠菌最常见［9-10］。本研究14例患者的血培养均检出念珠菌属真菌，非白色念珠菌的近平滑念珠菌（42.9%）所占比例高于白色念珠菌（35.7%），未检验出曲霉菌属或者其他罕见菌种，6例在术后留取赘生物进行培养，致病菌与血培养一致。

表2 手术联合药物治疗与单纯药物治疗相关临床特征比较 ［n=7，n（%）］

FE药物治疗包括经验性治疗及术后长期抗真菌治疗。由于真菌培养时间较长，在高度怀疑FE时，就有必要开始经验性治疗，再根据血培养结果及药敏实验调整方案。目前指南推荐念珠菌性心内膜炎选用两性霉素B或棘白菌素（高剂量）作为初始治疗，对于敏感念珠菌，临床稳定和血中念珠菌已被清除者，推荐氟康唑作为降阶梯治疗方案；对人工瓣膜心内膜炎推荐氟康唑长期治疗以预防复发［11-12］。国外研究显示两性霉素B是最常用的抗真菌药物（16/27，59%）［13］，而我国文献报道以氟康唑使用较多［8，14］。本研究中卡泊芬净最常用（7/14，50%），仅2例使用两性霉素B，均采用小剂量逐渐加量的用法，1例治疗期间血清肌酐浓度升高，后改用氟康唑继续治疗；3例初始抗真菌治疗稳定后，予氟康唑降阶梯治疗。棘白菌素对念珠菌属有良好的杀菌能力，与两性霉素B相比其在念珠菌性心内膜炎治疗中可能更具优势，安全性更好，但该结论尚未得到临床研究的证实［15-16］。本研究中有3例患者明确接受降阶梯治疗，2例随访中未见复发。

FE手术治疗包括赘生物清除和瓣膜置换术，指南建议无手术禁忌症，应积极选择手术联合抗真菌治疗，以降低栓塞并发症和瓣膜失代偿［11-12］。但也有研究显示，联合治疗与单纯药物治疗病死率并无差异［15-17］。本研究中50%（7/14例）患者接受手术联合药物治疗，手术均为择期手术，结果显示，与单纯药物治疗相比，手术联合药物方案虽然病死率更低，但两者并无统计学差异（28.6%vs.83.3%，P=0.103），且手术组费用更高（P=0.007）。该结论可能存在偏倚，其原因包括样本量太少，其次手术患者多数情况下经评估手术风险较低，病情相对较轻。近年也有研究显示对于不适合手术的患者，念珠菌性FE单纯药物治疗也可取得较好疗效［18］。因此，对于FE患者，需根据患者病情以及家庭经济情况权衡利弊进行个体化治疗。

本研究是回顾性研究，样本量小，缺乏死因分析以及FE长期预后的分析，最佳治疗方案仍需进一步探索。对于FE治疗策略的制定，应由心内科、心外科、感染科、微生物学专家、药学专家等多学科专家共同参与［19］，以提高患者生存率。