Adropin与心血管代谢疾病关系的研究进展

欧阳飘，秦海伦，王玲玉，陈培南，张勇刚

（汕头大学医学院附属第二医院心血管内科，广东汕头 515041）

提要：Adropin是由能量稳态相关基因（energy homeostasis associated gene，Enho）编码的分泌性蛋白，在维持能量平衡、调节糖脂代谢、改善内皮功能、促进新生血管生成和延缓动脉粥样硬化、血栓形成等方面起重要作用。研究表明，Adropin在包括心脏在内的许多组织和器官中均有表达，参与心血管代谢疾病的病理生理过程。本文对Adropin与心血管代谢疾病关系的研究进展进行综述，为心血管代谢疾病的预防和诊治提供参考。

Adropin是一种由76个氨基酸组成的分泌性蛋白，通过调节葡萄糖氧化、改善胰岛素敏感性、介导脂质代谢等作用，广泛影响人体的新陈代谢和能量平衡，从而在代谢异常综合征和心血管代谢疾病过程中发挥重要的调控作用［1］。现就Adropin与心血管代谢疾病关系的研究进展作一简述。

1 Adropin简介

Adropin一词源自拉丁词根“aduro”（放火）和“pin⁃quis”（油脂），取“脂肪燃烧”之意，是由位于染色体9P13.3上的能量稳态相关基因（energy homeostasis associated gene，Enho）编码的分泌性蛋白［1］。它由76个氨基酸组成，在人类、大鼠、小鼠和其他物种中具有相同序列，其切割位点在33和34号残基之间，分子量为4 999.9D［1-2］。已证实孤儿G蛋白偶联受体GPR19是其特异性受体［3］。2008年Kumar等［1］在高脂诱导肥胖小鼠模型上发现，Adropin主要由大脑和肝脏分泌，并且可通过自分泌、旁分泌作用方式调节机体外周脂质平衡。进一步发现Adropin广泛分布于脑、肾脏、心脏、肝脏、胰腺组织、人脐静脉和冠状动脉内皮细胞以及主动脉平滑肌细胞等［4-6］。在糖尿病大鼠模型上，应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测不同组织Adropin浓度，发现胰腺>肝脏>肾脏>心脏>大脑>小脑组织［4］。多项研究证明，Adropin在调节糖脂代谢、改善内皮细胞功能和延缓动脉粥样硬化血栓形成等方面发挥重要作用。

2 Adropin与氧化代谢

葡萄糖和脂肪酸是氧化代谢的两种主要底物，循环中Adropin浓度与体内的营养及代谢密切相关，可通过调节葡萄糖和脂肪酸氧化来调节代谢过程［8］。过表达Adropin或体内予以Adropin治疗可改善饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗，增强葡萄糖耐量，促进碳水化合物的燃烧利用［1，9］。

2.1 糖代谢

Gao等［10］研究发现，血浆Adropin浓度在禁食时降低，恢复进食后升高。Adropin基因敲除鼠脂肪酸氧化占优势，而转基因过表达Adropin可促进葡萄糖氧化。Adropin可通过调节骨骼肌的能量代谢在代谢稳态中发挥重要作用，肌组织中Adropin能够激活丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH），此为葡萄糖氧化的限速酶，并且抑制肉碱棕榈酰转移酶-1B（carnitine palmitoyltransferase-1B，CPT-1B），是一种脂肪酸氧化的关键酶［11］。Adropin作用的分子机制包括下调Sirtuin1蛋白浓度来增加过氧化物酶体增殖激活受体-γ共激活因子-1a的乙酰化作用，下调CPT-1B和丙酮酸脱氢酶激酶-4（pyruvate dehydrogenase kinase-4，PDK4）的表达，从而增加PDH活性，使丙酮酸氧化增加，进而促进糖代谢［10］。除肌肉外，肝脏在调节葡萄糖稳态方面也起着至关重要的作用，Adropin34-76可降低饮食诱发肥胖小鼠的空腹血糖浓度，此变化独立于体质量和摄食因素，表明Adropin可能通过调节肝脏内源性葡萄糖生成影响血糖变化［12］。外源性Adropin参与肝脏葡萄糖稳态调节的分子机制包括（1）Adropin增强肝脏参与胰岛素介导的葡萄糖稳态调节相关的细胞内信号活动；（2）Adropin可减轻内质网应激、降低了肝脏c-Jun N末端激酶活性，从而使肝胰岛素信号通路活性增强；（3）Adropin调节肝脏胰岛素受体底物信号传导，抑制环磷酸腺苷激活的蛋白激酶A活性，导致介导内质网钙外排的肌醇三磷酸受体和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白磷酸化减少，而后者是肝脏调节葡萄糖代谢的关键转录因子；（4）Adropin也可通过抑制环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路直接抑制肝细胞中葡萄糖的产生［11］；（5）Adropin通过减少脂肪酸摄取、利用和糖异生抑制肝脏内源性葡萄糖的产生［13］。

2.2 胰岛素敏感性

多项研究表明，Adropin可改善胰岛素敏感性［13-15］。Thapa等［13］在肥胖小鼠体内进行标准葡萄糖耐量测试发现，Adropin治疗可降低空腹血糖浓度，增加高脂饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖耐量。在高胰岛素-正常血糖钳夹条件下，Adropin治疗可改善肝脏胰岛素敏感性，并且全身葡萄糖摄取显著降低，但未能提高整体胰岛素敏感性。Adropin可改善饮食诱导肥胖小鼠的葡萄糖稳态，低脂高糖饮食的小鼠体内Adropin浓度较低。Adropin基因敲除小鼠表现出糖耐量受损和高胰岛素血症，出现胰岛素抵抗，Adropin能够改善胰岛素抵抗［14］。通过对临床数据绘制受试者工作特征曲线（ROC）发现，鉴别2型糖尿病的最佳Adropin浓度临界值为5.8 ng/mL（灵敏度81.9%，特异性46.7%）。2型糖尿病患者，尤其是那些超重或肥胖的患者，血清Adropin浓度降低，提示Adropin可能与2型糖尿病的发病有关［15］。

2.3 脂代谢

Jasaszwili等［16］在细胞实验中发现，Adropin可刺激大鼠脂肪前体细胞增殖，抑制该类细胞向成熟脂肪细胞的分化、降低脂质积累，从而影响脂肪组织形成。Adropin治疗可迅速降低肝脏脂肪生成相关基因（Fas、Scd1和Lpl）的表达。Adropin由Enho编码，肝脏Enho mRNA表达受LXRa调控，后者是一种参与胆固醇和三酰甘油代谢的核受体［1］。人类血浆Adropin浓度和低密度脂蛋白胆固醇负相关，长期高胆固醇饲料喂养小鼠可抑制肝Enho表达。然而，转基因过表达Adropin并不能预防高胆固醇饮食或低密度脂蛋白受体突变导致的高胆固醇血症［17］。高脂血症大鼠腹腔注射Adropin 10 d可降低血清三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度，并增加高密度脂蛋白胆固醇浓度［12］，改善肥胖小鼠肝脏脂肪变性［18］。血清Adropin受空腹、饮食宏量营养素和肥胖调节，在食物摄入和能量消耗正常的状态下，Adropin基因敲除鼠显示肥胖增加50%，并表现为空腹高胰岛素血症和高三酰甘油血症。这些表明，Adropin不调节食物的摄入量，但它影响肥胖并参与血脂异常的调节［14］，有可能作为抗高脂血症的潜在候选药物。

3 Adropin与心血管疾病

3.1 Adropin对心脏代谢的影响

心脏胰岛素信号传导受损和脂肪酸氧化速率增加是胰岛素抵抗和糖尿病心肌病的特征［19］。在小鼠体内及离体心脏实验中，Adropin可以刺激葡萄糖氧化，维持胰岛素对脂肪酸氧化的抑制作用，增强小鼠胰岛素信号传导，提高心脏效率。这些结果表明，Adropin可通过调节心脏能量代谢，改善与胰岛素敏感性受损相关的心脏疾病［8］。线粒体提供心脏收缩所需能量的90%左右，正常情况下大部分能量来自脂肪酸氧化，其余来自葡萄糖、乳酸和酮等替代来源［20］。最近研究表明，Adropin可以诱导骨骼肌线粒体燃料底物利用率变化，导致葡萄糖利用增加［10］。PDH作为糖代谢中的限速酶之一，在心脏能量代谢中发挥重要作用。在体外培养的H9c2细胞上，Adropin可通过GPCR-MAPK信号通路降低PDK4表达，通过调控心肌细胞中PDH从而调节心肌细胞中线粒体葡萄糖的利用［3］。动物实验发现，Adropin可导致高脂饮食条件下心脏葡萄糖氧化增加，其作用机制与Adropin调节线粒体乙酰转移酶GCN5L1表达，改变燃料代谢酶的乙酰化状态和活性以促进葡萄糖利用有关［21］。这些实验数据表明对Adropin信号通路的调控可能是一种恢复肥胖个体心脏葡萄糖利用的有效方法，以及治疗糖尿病心肌病的潜在的途径之一。

3.2 Adropin对内皮细胞的影响

内皮细胞功能障碍是心血管疾病发生、发展的重要因素［22］。体外细胞培养和小鼠后肢缺血模型证实，Adropin在人脐静脉和冠状动脉内皮细胞中均有表达，Adropin促进内皮细胞增殖、迁移和促新生血管形成，降低血管渗透性和肿瘤坏死因子-α诱导的凋亡，表明Adropin可能对维持心血管健康发挥着重要作用。Adropin通过VEGFR2-PI3K-Akt和VEGFR2-ERK1/2路径激活内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），从而促进内皮型一氧化氮合成与释放，对血管内皮起保护作用［5］。除了介导eNOS的激活外，Akt还可能参与一氧化氮非依赖型通路，包括GSK3、p21/p27、EDG-1和FoxO通路，这些通路可调节内皮细胞存活和功能［11］。Akt还直接参与骨髓来源的内皮祖细胞的动员，这些细胞在出生后的新生血管形成中至关重要［5］。Adropin蛋白在人外周血管系统中表达随年龄增长而逐渐下降，外源性Adropin增加人体骨骼肌供血动脉的p-eNOS/eNOS比值、增加一氧化氮生物利用度，改善内皮依赖性血管舒张功能障碍［23］。在体外大鼠大脑微血管内皮细胞血脑屏障模型上，发现缺氧或低葡萄糖环境下Enho表达和Adropin浓度均显著降低，外源性Adropin以浓度依赖性方式减轻缺氧或低葡萄糖诱导的内皮屏障损伤，该作用通过抑制ROCK-MLC2信号通路从而降低血管内皮细胞通透性来实现。该研究还证明，Adropin可在缺血状态下保护内皮屏障功能［24］。Adropin浓度降低还与心脏X综合征相关，Celik等［22］发现Adropin浓度低于2.73 ng/mL预测心脏X综合征的敏感度为90.7%，特异度为70.9%，Adropin浓度降低可能是心脏X综合征的独立危险因素。

3.3 Adropin与高血压

原发性高血压（高血压）患者血浆Adropin与内皮素-1浓度呈负相关，提示Adropin浓度降低是高血压的独立预测因子［25］。已有研究表明，脂肪因子、瘦素等能量调节因子通过调节肥胖代谢、内皮功能障碍或心血管中枢神经系统等对血压产生影响［26-27］。同样，Adropin可通过调节中枢自主神经系统的平衡来影响血压。Adropin调节血压的作用可能与减少脂肪和胰岛素抵抗，改善内皮功能障碍，调节神经系统活动有关［28］。但Adropin浓度降低不能作为高血压急症靶器官损害的诊断指标［29］。Adropin有可能作为治疗高血压的理想药物，但其功能和机制尚不明确，有待进一步研究。

3.4 Adropin与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种多因素导致的动脉壁内脂质堆积的血管慢性炎症性疾病［30］。Adropin是一种能量稳态相关蛋白，在动脉粥样硬化的发生、发展中具有重要的调控作用。Adropin通过下调ERK1/2和Bax以及上调PI3KAkt-Bcl2来抑制人主动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，Adropin能够减轻Apoe-/-小鼠动脉粥样硬化斑块中单核或巨噬细胞的浸润及减轻病变发展［6］。高同型半胱氨酸血症被认为是动脉粥样硬化的危险因素，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者血清同型半胱氨酸浓度与血清Adropin浓度呈负相关［31］。临床研究表明，糖尿病患者的血清Adropin浓度与患者Gensini、Friesinger和SYNTAX评分（用于评估动脉粥样硬化严重程度）呈负相关，低Adropin浓度可能是冠状动脉粥样硬化的独立预测因子。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者超敏C反应蛋白明显升高，Adropin与超敏C反应蛋白呈负相关，对于Adropin对动脉粥样硬化的影响及其机制，仍有待进一步研究［32］。

3.5 Adropin与冠心病

研究发现，与正常对照组相比，冠心病患者血清Adropin浓度明显降低，提示Adropin浓度降低可能在冠心病发生、发展中起重要作用［2］，有可能是稳定性冠心病和急性心肌梗死的重要预测指标［33-34］。也有报道，急性心肌梗死患者血清Adropin浓度与心肌肌钙蛋白T或肌酸激酶同工酶无相关性，提示Adropin可能不是心肌坏死或损伤的标志物［7，35］。

3.6 Adropin与心力衰竭

目前研究证实循环中Adropin浓度随着冠心病加重而降低，Adropin浓度降低可作为冠心病早期的预测指标之一；与之相反，血浆Adropin浓度随着心力衰竭的严重程度而明显升高，与血浆B型钠尿肽浓度呈正相关，与左心室射血分数呈负相关［36］，出现这些变化的机制尚未完全阐明，由于心力衰竭患者常伴有内皮功能紊乱，而Adropin对内皮细胞具有保护作用，Adropin作为内皮细胞和心力衰竭之间的一种功能联系，可能减慢心力衰竭的左心室功能障碍［5］，心力衰竭患者血浆Adropin浓度升高是否是代偿所致，尚不清楚。有报道显示，晚期心力衰竭患者常伴有心脏恶病质，体质消瘦，内脏脂肪减少，血浆Adropin浓度升高，是否与代谢降低有关也未见报道［37］。这些发现提示Adropin可能参与了心力衰竭的发病机制，但其在心力衰竭中的确切作用仍需要进一步探讨。

Adropin作为新发现的能量平衡调节因子，在肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢性疾病中发挥重要作用，并在心血管代谢性疾病的发生、发展中扮演重要角色。血浆Adropin浓度可作为初步评估和防治心血管疾病的参考指标之一，外源性Adropin在治疗心血管代谢疾病中也具有广泛的应用前景。对于Adropin参与的相关代谢途径及其具体作用机制尚未完全阐明，未来针对Adropin对代谢调控和心血管作用的途径及病理生理机制将成为进一步研究的重要方向。