先天性胆汁酸合成障碍

李娟

【摘 要】目的：探讨先天性胆汁酸合成障碍患儿的临床特点、诊断、治疗及预后。方法：回顾性分析1例先天性胆汁酸合成障碍患儿的临床特点、治疗、预后，并对家族进行基因分析。结果：该病患儿有胆汁淤积表现，但γ-GTT下降或正常，总胆汁酸下降或正常，基因检测可明确诊断，在治疗上，早期予初级胆汁酸替代治疗可明显改善病情，若出现肝硬化，需肝移植治疗。结论：尽快完善基因检查，及早诊断及治疗，改善患儿的预后及生存治疗，同时为家系遗传咨询及产前诊断提供依据。

【关键词】胆汁淤积;先天性;基因检测

【中图分类号】R541【文献标识码】B【文章编号】1672-3783（2020）10-30--01

先天性胆汁酸合成障碍（congenitalbileacidsynthesisdefect，CBAS）是一种罕见遗传性疾病，多为常染色体隐性遗传，是由于合成两种主要胆汁酸所必需的酶存在遗传缺陷，而引起先天性胆汁酸合成障碍，约占儿童胆汁淤积性肝病的1%-2%。胆汁酸是在肝细胞内以胆固醇为原料，经过一系列的酶促反应、形成;胆汁酸合成过程中需要至少14种酶参与，任何一个酶的缺乏都将导致正常胆汁酸生成障碍，从而导致一系列疾病的发生。其中，3β-羟基-△5-C27-类固醇脱氢酶缺陷是先天性胆汁酸合成障碍中报道最多的一类酶缺陷疾病，为先天性胆汁酸合成障碍1型（CBAS1），是由16号染色体HSD3B7基因突变引起，为常染色体隐性遗传。我对1例先天性胆汁酸合成障碍患儿临床表现、基因进行分析，旨在进一步了解和掌握改变的临床特殊、早期诊断及治疗。

1 临床资料

患儿，男，6月7天，籍贯为c云南曲靖市，因“发现皮肤黄染1月余”2019年6月1日入住昆明市儿童消化内科。

现病史：1个月余前患儿皮肤、巩膜出现黄染，无发热，无嗜睡、抽搐，无尿色加深，大便无变白。无咳嗽、吐沫，有吐奶，无腹泻、腹胀。大便为淡黄色糊状便，小便颜色清亮，体重无增长。

家族史：患儿G4P4，足月顺产，出生体重3.6公斤，否认黄疸病史，否认家族内类似病史。

体格检查：体重5.9kg，一般情况及精神欠佳，神清，轻度贫血貌，营养不良貌，全身皮肤重度黄染，巩膜黄染，无皮疹、瘀斑、淤点，前囟平软，口周无发绀，咽无充血，双肺呼吸音粗，可闻及大量粗湿罗音，心律齐，心音有力，腹胀，肝右肋下6cm，剑突下4.0cm，质硬，边锐，脾肋下4.0cm，质硬，边锐，未扪及包块，肠鸣音正常。双下肢不肿，肢端暖，神经系统检查无异常。

辅助检查：2019年05月30日我院血常规：WBC8.91ⅹ10^9/L，N30.10%，L55.60%，RBC3.71ⅹ10^12/L，Hb83.0g/L，PLT307.0ⅹ10^9/L，CRP2.05mg/L，网织红细胞百分比1.57%。5.30肝功：ALT71U/L，AST385U/L，总胆红素150.0umol/L，间接胆红素82.0umol/L，直接胆红素67.3umol/L，γ-GGT：21U/L，总胆汁酸16.5umol/L。肾功、心肌酶、葡萄糖、电解质：正常。2019-06-02凝血7项：凝血酶原时间（stago）16.5秒，纤维蛋白原（stago）1.38g/L，血浆抗凝血酶III活性测定（stago）44%，活化部分凝血活酶时间（stago）52.3秒。2019-06-02血脂：總胆固醇3.00mmol/L，载脂蛋白A0.74g/L，甘油三酯0.97mmol/L。甲胎蛋白：60500ng/ml。血氨：正常。乙肝+甲肝+丙肝抗体：阴性。2019-06-0225-羟维生素D（VITD-T）：34.08nmol/L;2019-06-05血清维生素测定：维生素E13.05umol/L，维生素A0.35umol/L。

血尿遗传代谢筛查：未见明显异常。

影像学检查：2019-06-05胰胆管水成像（MRCP）：胆囊小，壁增厚，胆囊窝积液;肝脏右叶体积稍大，肝裂稍宽，余胆道、脾脏、胰腺、双肾未见异常;少量腹腔积液;扫描层面双肺下叶炎变。

诊断、治疗及随访：患儿入院后予熊去氧胆酸口服治疗，疗效不佳，评估患儿已有肝硬化，家长不愿行肝移植术，出院后半年死亡。

2基因分析

患者经胆汁淤积症检测项目，发现HSD3B7基因存在一剪切变异，为c.431+1dupT，即基因的编码序列第431位的碱基后的1个碱基T存在重复，经Sanger测序验证证实（见图2a），患儿上述突变为纯合变异，同时对其家系进行了验证（见图2b），父亲母亲均为突变携带者，并对家系情况进行了分析（见图2c）。

3 讨论

先天性胆汁酸合成障碍呈常染色体隐性遗传，致病基因携带者不会有临床表现，当夫妻双方均为携带者时有25%的几率将致病基因遗传给后代并致病，故当均为携带者的夫妻在生育时可通过产前诊断或植入前遗传学诊断预防再生育患儿。

先天性胆汁酸合成障碍应尽早使用初级胆汁酸（胆酸CA或鹅脱氧胆酸CFCA），一方面可负反馈抑制7α-羟化酶活性，从而抑制7α-羟化胆固醇异常异常代谢产物，降低对肝脏毒性损伤;另一方面刺激胆汁液形成，促进肝脏清除内源性胆汁酸、胆红素和毒性物质的排出。熊去氧胆酸不能抑制7α-羟化酶活性，但对先天性胆汁酸合成障碍1型患者使用熊去氧胆酸，肝损伤、胆汁淤积可好转，提示熊去氧胆酸对先天性胆汁酸合成障碍1型有一定疗效。先天性胆汁酸合成障碍2型使用熊去氧胆酸后，肝损伤、胆汁淤积无改善，无明显疗效，使用鹅脱氧胆酸可改善。故需早期使用初级胆汁酸，但若患儿病情不能控制或有肝硬化，口服初级胆汁酸已无法缓解病情，需行肝移植术治疗。

综上所述，婴幼儿出现胆汁淤积性肝病，血清总胆汁酸下降或正常，γ-GTT下降或正常，需考虑胆汁酸合成障碍，尽快完善基因检查，及早诊断及治疗，改善患儿的预后及生存治疗，同时为家系遗传咨询及产前诊断提供依据。