甲状旁腺全切术后低iPTH与骨代谢指标及钙化防御相关性研究

朱峰 陈东 辛明徽 徐娇

1.大连大学附属新华医院肾内科，辽宁 大连 116021 2.大连市第六人民医院，辽宁 大连 116001

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是维持性血透患者临床早期重要的并发症，机体低钙及高磷时，刺激甲状旁腺组织应激性增生，产生大量甲状旁腺素(PTH)，协调机体钙磷的水平正常，但过量PTH产生导致SHTP进一步加重钙、磷代谢的紊乱，肾性骨病的发生以及靶脏器的持续损伤，甚至导致患者死亡。尽管临床医生使用各种办法控制SHPT的进展，但仍有患者进展至难治性SHPT，该类型患者可考虑行甲状旁腺切除术(PTX)治疗。该手术可使相关理化指标得到快速改善，同时缓解患者骨关节疼痛等相关症状，临床得到很快的推广和应用。但术后iPIH的合理控制范围，短期患者钙磷等指标的短期剧烈波动导致钙化防御比例明显升高的关注未见报道，PTH过低是否合理也是临床争议较大的话题，循证及指南少有探讨，我院自2008年3月开始与普外科专家联合协作进行甲状旁腺全切除术治疗，同时开展对其疗效进行观察随访及分析，术后钙化防御发病率与低PTH有强相关性，现将结果报道如下。希冀通过本研究，为重新思考全切除术适用范围，制定PTH合理控制区间，为减少患者矿物质及骨代谢异常发病率，提供一定临床佐证。

1 材料和方法

1.1 一般资料

2008年3月至2019年10月于我院血透室规律透析同时行甲状旁腺全切术的240例病人，符合维持性血液透析(MHD)合并SHPT，手术成功定义为即刻PTH下降超过术前的50%(Miami标准)，且临床症状减轻。其中，男性 128 例，女性 112例，年龄 48～67 岁，平均(52.6±6.3)岁；组间患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

对入组的患者采集病史后，术前及术后三个月检测血钙(Ca)、血磷(P)、肌酐(Cr)、血红蛋白(Hb)、检测全段PTH(iPTH)，同时化学发光法(罗氏E601电化学发光分析仪) 检测不同iPTH范围下Ⅰ型胶原交联羧基端肽区(CTX)、骨特异性碱性磷酸酶 (B-ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)，统计钙化防御发生率。

1.3 统计学处理

采用统计分析软件SPSS 22.0进行数据分析，计数资料采用卡方分析，计量资料采用t检验，双侧以α=0.05为检验水准，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及临床症状改善情况

一般资料及临床症状改善情况，见表1。

表1 手术治疗前后两组一般资料及临床症状改善情况

2.2 PTX手术治疗前后理化指标对比

PTX手术治疗前后理化指标对比，见表2。

表2 手术治疗前后两组理化指标变化

PTX术后三个月患者Hb、Cr水平较术前无显著改变(P>0.05)，患者Ca、P、iPTH、TRACP-5b、CTX较治疗前显著下降，B-ALP及钙化防御发生较治疗前明显升高(P<0.05)。

2.3 PTX术后不同iPTH范围对应骨代谢指标及钙化防御发生率相关性统计

PTX术后不同iPTH范围对应骨代谢指标及钙化防御发生率相关性统计，见表3。

表3 PTX术后三个月不同iPTH对应骨代谢指标及钙化防御发生率相关性统计

三组比较，随着iPTH逐渐降低，三组β-CTX及RACP-5b改变，差异无统计学意义(P>0.05)，iPTH 50～149pg/mL组与iPTH 150～300pg/mL相比，B-ALP改变及钙化防御发生比例差异无统计学意义(P>0.05)，iPTH 0～49pg/mL组B-ALP及钙化防御比例明显高于上述两组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD)作为肾脏病5期最常见及最严重的并发症之一，2006年由改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)首次提出，并进行了多次更新修订。CKD-MBD的发病率在透析患者中几近100 %[1]，但在我国，该病临床认知不足，缺乏系统监测及合理药物及手术控制造成的延误最佳治疗时机，给终末期肾脏病患者造成严重的危害。

甲状旁腺素是规律血透病人需要长期关注的指标之一，CKD-MBD患者持续的高磷低钙刺激甲状旁腺，产生PTH病理性增高，导致SHPT，KDIGO建议肾脏病5期的透析患者在iPTH>300 pg/mL考虑使用钙剂、活性维生素等药物进行干预，如药物控制不佳，甲状旁腺增生过大等因素考虑手术切除[2]。手术治疗后可立即缓解骨痛等相关症状，同时iPTH能迅速降低，使日益得到临床医生的重视。

钙化防御又称钙化性尿毒症性小动脉病变(CUA)，是一种少见的以皮肤或皮下组织小动脉中膜钙化、内膜增殖、血管腔内血栓形成，受累皮肤出现缺血、坏死及溃疡形成为主要特征的综合征[3]。传统观点认为钙化防御为临床少见病[4]，考虑为相关专科医师对该病的重视率及知晓率偏低有关。在普通人群的基础研究中，给予校正年龄与性别因素后，其年发病率为4.5/100万，但在行血液透析的患者中，其发病率为4.1%～5.0%，且有逐年上升的趋势[5]。最新的体外试验表明，人体平滑肌细胞持续暴露在尿毒症毒素环境中或高磷组织液中，成骨细胞标志物明显高表达，而促使组织钙化的发生[6]，进一步诱导钙化防御的出现。该病预后十分不理想，死亡率高达60 %～70 %[7]。

骨代谢标志物，是人体骨骼自身分解与合成代谢的产物，临床用于研究骨重建变化，作为骨骼病理学的无创评估方法之一在临床广泛应用。根据来源不同，分为骨形成以及骨吸收标志物[8]。骨形成标志物表示机体成骨细胞活性与骨骼形成的能力，包括骨特异性碱性磷酸酶(B-ALP)、Ⅰ型前胶原N端前肽(P1NP)和Ⅰ型前胶原C端前肽(P1CP)等，骨吸收标志物反映机体破骨细胞的活性与骨吸收的能力，包括Ⅰ型胶原交联羧基端肽区(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP - 5b)、脱氧吡啶啉(D-Pry)、羟脯氨酸(HOP)、Ⅰ型胶原交联氨基端肽区(NTX)等。甲状旁腺功能亢进可导致高动力性骨病，在骨形成过程中，B-ALP 由成骨细胞分泌产生，该指标高低与成骨细胞功能和骨矿化相关联，被认作是骨形成的标志物之一，可以反映机体骨细胞活性。当破骨细胞进行活化时，骨骼组织的Ⅰ型胶原在赖氨酰氧化酶作用下降解，释放出CTX。同样TRACP-5b是由破骨细胞活化产生胶原蛋白，与骨吸收高低呈正相关性，因此，CTX和TRACP-5b水平高低，作为骨吸收的代谢物质，直接反映破骨活性及骨吸收功能的波动[9]。本次入组人群中，240例患者均为慢性肾脏病5期规律透析同时存在严重SHP，术前骨吸收标志物(CTX、TRACP-5b)及骨形成标志物(B-ALP)显著上调，提示机体成骨及破骨功能异常升高，佐证存在高动力性骨病。

2008年JSDT指南首先提出iPTH与死亡率呈宽松“J型”曲线关系，但在2009年的KDIGO指南借鉴了新的多项循证，认识到iPTH与临床预后更合乎“U型”曲线关系，不同医学中心的研究结果iPTH的推荐区间阈值差别巨大，因此最终得出了尿毒症患者的合理区间为2～9倍的模糊范围[10]，目前尚无大规模RCT研究能确认特定水平iPTH区间可以明显改善规律透析患者的预后。有限的证据表明，当iPTH低于150 pg/mL，其高碱性磷酸酶(4 120 IU/L)与死亡率正相关[11]，低iPTH水平同样是透析患者营养不良-炎症复合物的一部分[12]，然而术后iPTH合理的波动范围，缺乏大规模研究佐证，指南及专家共识少有涉及及推荐。

CKD-MBD是钙化防御的独立危险因素，很多学者认为iPTH分泌过多是CUA的主要诱因，高iPTH时升高钙磷乘积，间接引起血管钙沉积，导致局部血流减少是促进CUA发生、发展的重要因素，因此，“钙沉积”被认为是在钙化防御发生及进展中起到了关键的作用。同时发现，钙化并不仅仅是机体器官被动导致的矿物质化，同时与细胞内的病理生理过程紧密联系，本研究结果提示，PTX术后患者TRACP-5b、CTX较治疗前显著下降，术后短期内破骨细胞活性降低，B-ALP短期内明显增高提示成骨细胞功能上调，机体骨矿化明显加速，临床骨痛等骨饥饿相关症状缓解快速且疗效确切[12]，然而术后随着患者iPTH进一步降低，B-ALP及钙化防御例数逐渐增加，过低iPTH组 (0～49pg/mL)组B-ALP明显增高，与钙化防御例数增高正相关，反映术后低iPTH患者成骨细胞活性短期剧烈增强，TRACP-5b和CTX呈逐渐降低趋势，机体破骨细胞活性减退，游离血钙大量参与骨骼钙化及异位矿化，成骨-破骨细胞耦联活化机制破坏，加重机体多部位血管内膜异位钙化的产生，同时相应导致钙化防御例数短期明显升高。因此，甲状旁腺全切术后iPTH过低阈值并不推荐，基于此方面考虑，或许甲状旁腺全切+前臂移植亦或甲状旁腺次全切，因避免了术后iPTH水平剧烈波动，是应该更加推荐的合理手术方案。

综上，本研究得出以下结论，维持性血液透析患者伴SHPT行PTX，需要更加关注短期内iPTH的波动，低iPTH导致成骨细胞活性进一步增强，成骨-破骨细胞耦联活化机制破坏加剧组织异位矿化，钙化防御发生率的升高不应忽视，推荐iPTH控制在50～300 pg/mL似乎可带来更多的临床益处。本研究同时存在局限及不足，本研究为单中心研究，入组患者随访时间不充分，缺乏完整骨代谢相关标志物谱检测技术及皮肤活检支持。同时，入组患者疾病特异性导致了透析起止无严格时间统一，不同患者的个体化透析时间与血样采集的时间间隔有一定的差异性存在，对相关骨代谢指标的检测精准性有一定干扰，有待今后进一步完善其研究结论。