阿法替尼、培美曲塞、吉西他滨联合化疗治疗晚期NSCLC的效果及对血清肿瘤标志物、免疫功能、生活质量的影响

贾 靖，薛英杰，吴 杨

肺癌是全球许多国家常见的恶性肿瘤，给人类健康和生命造成较大威胁，也是癌症相关死亡的首要原因[1]。80%～85%的肺癌为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，由吸烟、肺部感染及慢性辐射引发[2]。NSCLC常采用手术、放化疗、分子靶向和生物免疫等方法治疗，但因NSCLC临床表现不明显确诊时常处于中晚期，使得多数患者手术治疗率低，只能接受化疗，而本病对化疗较敏感，甚至早期患者仅通过化疗可治愈[3]。有研究显示，全身化疗对晚期NSCLC的总体缓解率为40%～50%[4]。有研究指出，根据晚期NSCLC患者病情合理选择化疗方案可延长患者生存时间，并能改善其生活质量[5]。培美曲塞是新型NSCIC治疗药物，可提高化疗患者免疫功能，且不良反应轻微，患者多可耐受，在一定程度上提高了患者生活质量[6]。阿法替尼是新近研发出的第二代高选择性低分子量ErbB家族抑制剂，能通过抑制肿瘤细胞增殖、转移达到控制肿瘤的目的[7]。但有研究报道，培美曲塞联合阿法替尼治疗晚期NSCLC具有一定效果，但仍不令人满意[8]。现有研究表明，吉西他滨具有较广的抗癌谱，其治疗NSCLC的有效率为18%～28%[9]。故本研究旨在观察阿法替尼、培美曲塞、吉西他滨联合化疗治疗晚期NSCLC的效果，及对患者血清肿瘤标志物、免疫功能、生活质量的影响。

1 对象与方法

1.1纳入及排除标准

1.1.2排除标准：①对研究药物过敏或有化疗禁忌证，或不能耐受本研究化疗方案者；②伴严重心、肝、肾等重要脏器损伤者；③伴其他系统恶性肿瘤者；④伴精神疾病或家族遗传病史者；⑤伴脑转移者。

1.2一般资料 选取2017年6月—2018年6月于我院接受治疗的不能或不愿手术的120例晚期NSCLC患者，其中男78例，女42例；年龄48～72(58.22±4.38)岁；病程4～17(10.03±2.23)个月；病灶直径：3.1～4.4(3.7±0.5)cm；TNM分期：Ⅲb期82例，Ⅳ期38例；有吸烟史42例；病理类型：腺癌65例，鳞癌55例；病灶部位：左侧52例，右侧68例。120例据治疗方法的不同分为研究组62例和对照组58例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.3治疗方法

1.3.1预处理:两组每次化疗前30 min予地塞米松5 mg、西咪替丁400 mg静脉滴注，苯海拉明50 mg肌内注射。化疗期间常规予5-羟色胺受体拮抗剂预防止吐及营养支持治疗。两组首次化疗前1～2周口服叶酸0.4 mg，每天1次，直至化疗结束后3周。

1.3.2化疗方案

1.3.2.1对照组：予培美曲塞联合阿法替尼方案化疗，培美曲塞(四川汇宇制药有限公司生产,国药准字H20173302)500 mg/m2、d1静脉滴注，21 d为1个治疗周期；阿法替尼(上海勃林格殷格翰药业有限公司生产,国药准字J20170028)40 mg、餐前1 h或餐后3 h口服，每日1次，21 d为1个治疗周期。共行4～6个周期化疗。

1.3.2.2观察组：在对照组基础上加用吉西他滨(南京正大天晴制药有限公司生产,国药准字H20093403)1000 mg/m2、d1及d8静脉滴注，21 d为1个治疗周期。共行4～6个周期化疗。

1.4评价指标

妊娠期糖尿病（GDM）定义为特发于妊娠阶段的糖代谢或糖耐量异常，一般在妊娠结束后可自行恢复，但一些GDM患者的糖代谢紊乱会持续到妊娠后，且GDM患者或新生儿将来发生代谢性疾病的风险显著高于正常人[1]。在孕期采取合理的干预手段控制血糖，对降低GDM患者及其子代将来代谢性疾病的发生风险具有重要意义。根据相关报道，在GDM孕妇中采取系统性、个体化的保健干预措施能够降低并发症的发生风险并改善妊娠结局。该次研究在2017年3月—2018年8月收治的48例GDM孕妇中实施了系统性、个体化的孕期保健，旨在寻求一种合理有效的干预措施，用以改善GDM孕妇的妊娠结局，现报道如下。

1.4.1临床疗效：完全缓解(CR)：患者治疗结束后病灶全部消失，且维持>1个月；部分缓解(PR)：患者治疗结束后病灶最长径减小>30%，且维持>1个月；无变化(SD)：患者治疗结束后病情处于PR与疾病进展(PD)之间；PD：患者治疗结束后病灶最长径增大>20%[6]。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.4.2血清肿瘤标志物检测:两组治疗前后取空腹外周静脉血3 ml，离心取上清，采用电化学发光免疫分析法检测血清癌抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)及神经元特异烯醇化酶(NSE)水平。

1.4.3免疫功能指标：两组治疗前后取空腹外周静脉血5 ml，采用流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+及CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值。

1.4.4生活质量评分：采用健康状况调查简表(36-itemshort-form， SF-36)评价两组治疗前后生活质量，得分越高提示患者生存质量越佳[11]。

1.4.5两组化疗期间不良反应

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗后，研究组DCR为79.03%高于对照组的60.34%(χ2=4.983，P=0.026)。见表1。

表1 不同化疗方案治疗的晚期非小细胞肺癌两组临床疗效比较[例(%)]

2.2血清肿瘤标志物比较 治疗后，两组CA125、CEA及NSE水平降低，且研究组降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 不同化疗方案治疗的晚期非小细胞肺癌两组血清肿瘤标志物比较

2.3免疫功能指标比较 治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+较治疗前降低，且研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组治疗后，CD8+低于对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同化疗方案治疗的晚期非小细胞肺癌两组治疗前后免疫功能指标比较

2.4生活质量评分比较 治疗后，两组SF-36各维度评分均升高，且研究组SF-36各维度评分升高程度均大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 不同化疗方案治疗的晚期非小细胞肺癌两组治疗前后生活质量评分比较分)

2.5不良反应比较 研究组治疗期间不良反应发生率为33.87%略高于对照组的29.31%，但差异无统计学意义(χ2=0.288，P=0.592)。见表5。

表5 不同化疗方案治疗的晚期非小细胞肺癌两组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，绝大多数起源于支气管黏膜上皮，是由吸烟、大气污染、慢性辐射、职业接触等原因引起，早期常难以发现导致治疗延误，病死率现居所有恶性肿瘤首位[12]。近年随着环境污染的加重，肺癌发病率逐年升高，严重危及患者身体健康[13]。肺癌可分为小细胞肺癌和NSCLC，其中80%～85%为NSCLC，由于临床表现不明显，NSCLC常在中晚期发现。晚期NSCLC手术成功率极低，故化疗成为该类患者的首选，化疗对晚期NSCLC的总体缓解率为40%～50%[14-18]。

培美曲塞通过运载叶酸的载体及叶酸结合蛋白的运输系统进入细胞，使嘧啶和嘌呤合成障碍，降低叶酸还原酶活性，使癌细胞停滞于S期，而加快癌细胞凋亡，最终达到抗肿瘤作用；其具有药物不良反应轻微、患者耐受性佳、明显改善免疫功能及生活质量等优点[19]。阿法替尼是高选择性低分子量的不可逆性ErbB家族抑制剂，其能与ErbB家族成员二聚体共价结合并不可逆阻断其信号表达，进而抑制肿瘤细胞增殖、转移，目前广泛用于NSCLC的一线治疗[20]。但有研究显示，培美曲塞联合阿法替尼治疗晚期NSCLC虽然有一定的效果，但是仍不令人满意[8]。吉西他滨具有较广的抗癌谱，能适用于包括晚期NSCLC、晚期胰腺癌、转移性和局限期乳腺癌在内的实体瘤，且效果较好。吉西他滨为二氟核苷类抗肿瘤药，其通过抑制核糖核苷酸还原酶影响癌细胞DNA合成和修复，而起到杀伤肿瘤的作用[21]。

本结果显示：治疗后，研究组DCR为79.03%高于对照组DCR的60.34%，差异有统计学意义。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他滨联合化疗较培美曲塞联合阿法替尼化疗更能抑制癌细胞生长。肿瘤组织可产生大量的肿瘤标志物，如CA125、CEA及NSE等，血清肿瘤标志物检测简单快捷，可迅速有效评价肿瘤患者病情及判定其治疗效果，对患者预后及后续治疗方案的制定具有重要的临床价值。本结果显示：治疗后，两组CA125、CEA及NSE降低，且研究组降低幅度大于对照组，差异均有统计学意义。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他滨联合化疗更有利于肿瘤标志物的降低。肿瘤患者免疫功能多有不同程度的降低，因此提高患者免疫功能为治疗策略中必不可少的内容。本结果显示：治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+较治疗前降低，且研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组治疗后，CD8+低于对照组治疗后，差异均有统计学意义。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他滨联合化疗可有效改善患者免疫功能。SF-36为临床常用于评估患者生活质量的工具量表之一，其评价效能较好。本研究显示：治疗后，两组SF-36各维度评分均升高，且研究组SF-36各维度评分升高程度均大于对照组，差异均有统计学意义。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他滨联合化疗可有效改善患者生活质量。化疗在杀死癌细胞的同时又会不可避免地杀伤人体正常细胞，从而导致骨髓抑制、肝肾毒性、胃肠道反应等不良反应发生。虽然研究组治疗期间不良反应发生率为33.87%略高于对照组的29.31%，但是差异无统计学意义。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他滨联合化疗在提高治疗效果的同时，并未增加化疗不良反应的发生，安全性良好。

综上，晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他滨联合化疗可有效控制疾病进展，降低血清肿瘤标志物水平，改善机体免疫功能，提高患者生活质量，且并未增加化疗不良反应，安全性良好。