北方地区类鼻疽伯克霍尔德菌肺炎及菌血症1例及文献复习

魏佳慧，吴虹霖，于杜娟*

(吉林大学中日联谊医院 1.呼吸内科；2.消化内科，吉林 长春130033)

类鼻疽病(melioidosis)是由类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)感染引起的一种亚热带及热带传染性疾病。临床常表现为肺部症状，也可表现为菌血症、败血症及各脏器脓肿，病情可急剧恶化[1]。然而，非特异性体征和症状的存在常常会阻碍类鼻疽病的诊断和治疗，病死率更可高达10%-50%[2]。国外模拟研究预测，全球每年约有89,000人因为类鼻疽病死亡[3]。类鼻疽病于1911年在缅甸首次发现[2]，之后在澳大利亚、泰国、马来西亚、印度等地也陆续发现类鼻疽病例。而我国直到1990年才在海南省报道了首例人类类鼻疽病例[1]，但此后海南、广东、广西、台湾等地病例报道数量大幅增加。从发病的地域来看，我国类鼻疽病主要集中在北纬25°以南的亚热带地区[4]。随着旅游业的发展和人均收入水平的增加，我国的人口流动已经愈发频繁，先后已有青海、重庆等地报道输入性类鼻疽病例[5]，但国内北方地区至今无病例报道。鉴于类鼻疽病的非特异性临床症状以及高死亡率，及时的诊断和治疗对类鼻疽病患者的预后至关重要。但本病多发生在国内的南方地区，疫区的医务工作者可以准确进行鉴别诊断，而在非疫区的北方，由于临床医师缺乏对该病的认识，加上对疫区旅游、生活史的遗漏，若是有来自疫区的输入性病例则更容易误诊，因此需要提高对该病的认识。本文报道1例少见的北方地区输入性病例，结合国内外相关文献，对类鼻疽病的流行病学、发病机制、临床表现、诊疗方法进行回顾，以期提高北方地区临床医师对该病的认识和诊治水平。

1 临床资料

1.1 一般资料患者男，79岁，吉林省长春人，发病前于海南旅游，因“间断发热3个月，加重1周”于2019年11月12日就诊于我院呼吸科。该患于3个月前无明显诱因出现发热，最高温可达39℃，伴寒战畏寒，无规律性，伴咳嗽、咳痰，黄痰为主，就诊于当地市医院，给予抗感染(具体用药不详)治疗后好转出院。1周前无明显诱因再次出现发热，最高温可达39℃，伴寒战畏寒，无咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难。既往糖尿病病史8年，否认肝炎、结核、疟疾等传染病史。

1.2 查体体温:39.0℃，脉搏90 min-1，呼吸18 min-1，血压125/50 mmHg。听诊：双肺呼吸音粗，双下肺散在湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心率90 min-1，律整齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；肝、脾未触及肿大，肝区、肾区无叩击痛；脊柱、四肢未见明显异常。

1.3 影像学检查自带我院胸部CT(2019年10月17日)：提示右肺上叶炎症。此次入院查胸部CT，并与2019年10月17日胸部CT平扫比较：右肺上叶尖段及前段病变较前吸收，新增右肺下叶后基底段、左肺下叶外、后基底段纤维素条，余左肺下叶病变范围较前增大，左侧胸膜及右侧叶间裂较前明显增厚，双肺改变，考虑细支气管炎可能性大(见图1)。

注：黑色箭头为类鼻疽患者双肺支气管炎改变，白色箭头为纤维素条。

1.4 实验室检查血气分析:pH7.53，PaCO234 mmHg，PaO257 mmHg；血常规：白细胞10.35×109·L-1，中性粒细胞9.49×109·L-1，淋巴细胞0.48×109·L-1，嗜酸性粒细胞0×109·L-1；降钙素原:0.30 ng·ml-1；D-二聚体定量:2.89 μg·ml-1；血沉：62 mm·h-1；C-反应蛋白75.57 mg·L-1；异常白细胞分类计数:备注未见到疟原虫；空腹血糖12.84 mmol·L-1；免疫球蛋白G 19.8 g·L-1，免疫球蛋白A 5.65 g·L-1；尿常规：尿蛋白1+，葡萄糖 2+；肝功：天门冬氨酸氨基转换酶54.77 IU·L-1，白蛋白22.75 g·L-1；多次血培养需氧菌培养出类鼻疽伯克霍尔德菌(表1)，以及多次药敏结果均提示该菌对头孢他啶、亚胺培南等药物具有较好的敏感性(表2)。

1.5 临床诊断和治疗结合患者病史、临床表现、辅助检查结果，临床诊断为类鼻疽伯克霍尔德菌菌血症、类鼻疽伯克霍尔德菌肺炎、2型糖尿病、肝功能异常、低蛋白血症。积极给予抗感染(考虑到我院无亚胺培南，同时国外共识建议首选美罗培南而非亚胺培南，故虽亚胺培南药敏阳性，但仍替换为同种碳青霉烯类抗菌药美罗培南。初始美罗培南3.0 g·d-114 d，美罗培南2.0 g·d-110 d，头孢他啶4.0 g·d-14 d，后续美罗培南2.0 g·d-16 d、诺和锐30胰岛素降血糖、抗炎、化痰、护肝、调节肠道菌群、加强营养等治疗。

1.6 转归初期应用美罗培南3.0 g·d-1抗感染治疗14天，主任查房后指示：该患者年龄较大，长期大剂量应用广谱抗生素可增加肠道菌群失调及真菌感染的风险，因此将美罗培南剂量调整为2.0 g·d-1治疗，该剂量持续治疗10天。此时血培养结果出现复阳性，故将美罗培南替换为头孢他啶，但在应用头孢他啶治疗4天后患者出现发热症状，体温最高超过39℃，考虑可能合并其他感染而头孢他啶抗菌谱不能覆盖，因此仍选择继续使用美罗培南，停用头孢他啶。最终，在连续抗感染治疗34天后，该患者未再出现发热，无明显咳嗽、咳痰，血常规、降钙素原、血沉无明显异常，连续3次血培养结果均阴性，符合出院标准，给予办理出院。

表1 类鼻疽病患者入院治疗不同时间后各血培养结果

表2 类鼻疽病患者历次血培养阳性的药敏试验结果

2 讨论

2.1 流行病学类鼻疽病是由类鼻疽伯克霍尔德菌引起的一种人畜共患传染性疾病，主要是通过接触含有该菌的土壤或水源，经皮肤破损、吸入、摄入等途径进入机体导致感染，更常发生在雨季或热带风暴等极端天气事件之后[6]。其中，经皮肤破损接触该菌被认为是发展中国家农业工人感染的主要途径[7]。该菌主要分布于的亚热带和热带地区，特别是在泰国、新加坡、马来西亚和澳大利亚北部等地区。在我国，类鼻疽伯克霍尔德菌主要见于广西、广东、香港、海南、福建、台湾等地区[8]。目前，全球类鼻疽病发病率有逐年增加的趋势，这可能与整体医疗条件提高、全球变暖加速疾病的传播等有关[9]。此外，在日益全球化的今天，人员和货物的流动也加速了类鼻疽伯克霍尔德菌的传播，该菌的携带者可能是受污染的土壤、水或植物，或者临床或亚临床感染的人和其他动物[10]。

2.2 发病机制类鼻疽伯克霍尔德菌感染机体后可被天然免疫细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞)摄取、呈递抗原，但与此同时该菌可通过一系列主动或被动逃逸机制有效逃避机体的免疫清除，并将天然免疫细胞(如巨噬细胞、中性粒细胞)以及各类非免疫细胞作为生存、复制、扩散的环境和营养来源，进一步破坏宿主免疫。其中，多种毒力因子在其免疫逃逸机制中发挥着重要作用[1]，如III型分泌系统(T3SS) 、VI型分泌系统(T6SS)、荚膜多糖(CPS)、脂肪酶(LPS)、鞭毛、菌毛、群体感应(QS)等。该菌的免疫逃逸机制主要分为三个方面：(1)逃避天然免疫识别，如干扰模式识别受体TLR-2、TLR-4对细菌的识别[11]；(2)抑制细胞免疫应答，限制T细胞介导的杀伤作用[12]；(3)干扰免疫效应功能，如抑制或调节细胞因子和趋化因子、抑制凋亡等。此外，类鼻疽伯克霍尔德菌还可通过多自身荚膜多糖 (CPS)和III型分泌系统(T3SS)破坏抗原提呈和杀伤巨噬细胞[13]。机体的过度免疫反应(如产生过多的促炎细胞因子)也可导致组织破坏和器官衰竭，对宿主造成直接损伤[14,15]。

2.3 临床表现及诊断类鼻疽病临床表现多样，这不仅取决于感染途径，包括接种、吸入和摄入，而且还取决于细菌负荷、菌株毒力和宿主危险因素[16]。肺炎是最常见的表现，从51%到61%不等，而菌血症常与肺炎有关，在55%至74%的肺炎患者中发现菌血症[17,18]。其他的临床表现包括脓肿形成(最常见的是前列腺、脾脏、肝脏和肾脏)和泌尿生殖道、皮肤和软组织、肌肉、骨骼、神经受累。由于类鼻疽伯克霍尔德菌感染表现缺乏特异性，病原学检测对于本病有确诊意义,同时对选择敏感抗生素的治疗有重要指导价值。目前细菌分离培养仍是诊断类鼻疽伯克霍尔德菌的“金标准”[1]。因此，对所有可疑类鼻疽感染者须尽早、多次地将患者的痰、尿液、组织液、血样和伤口渗出物送细菌培养。血清学试验是类鼻疽病的另外一种检测手段，目前最广泛使用的是间接血凝试验(一种非常简单的血清学试验，用于检测针对类鼻疽伯克霍尔德菌产生的抗体)。血清学测试显示高抗体滴度对疾病具有提示作用，但类鼻疽的血清学诊断很困难，缺乏国际标准化评估，且地方病流行地区的健康人的血清学阳性率很高[19,20]，不能确定血清学阳性患者是否有急性、慢性或既往感染或暴露而未感染[1]，因此血清学检测对类鼻疽病虽有较好的指导意义，但目前仍不能完全替代细菌分离培养作为类鼻疽病的诊断方法。

2.4 治疗及预防早期诊断和针对类鼻疽伯克霍尔德菌的抗菌治疗是治疗类鼻疽病的关键。国际共识[21]将类鼻疽病的治疗方案分为初期强化治疗和后期病原菌清除治疗。初期强化治疗推荐药物头孢他啶或美罗培南，持续时间应至少为10-14天，对危重患者的强化治疗时间更长，包括患有广泛的肺部疾病、深部器官脓肿、骨髓炎、脓毒性关节炎或神经性类鼻疽的患者；而病原菌清除治疗则采用口服甲氧苄啶-磺胺甲恶唑或阿莫西林-克拉维酸至少3个月。亚胺培南作为一种替代碳青霉烯类抗生素却未被纳入共识推荐中，因为与美罗培南相比，亚胺培南相关的副作用发生率更高(中枢神经系统不良反应，如意识模糊、肌阵挛和高达6%的患者会出现癫痫发作)，以及亚胺培南在肾功能受损患者中的使用问题[21]。我国目前尚无针对该病的指南或共识，临床医师常规使用广谱抗生素抗菌治疗，以及根据影像学的变化情况来指导用药，一般没有做病原菌清除治疗[22]。为预防类鼻疽伯克霍尔德菌感染以及切断其传播途径，泰国循证指南建议，如果有必要直接接触土壤或水，居民、稻农和游客应穿戴防护装备(如靴子和手套)，仅饮用瓶装水或开水，并避免户外暴露于大雨[7]。

2.5 危险因素当宿主合并糖尿病、酗酒、慢性肺疾病、肾脏疾病、贫血、恶性肿瘤、类固醇激素治疗等危险因素时，对类鼻疽伯克霍尔德菌易感性增加[1]。其中，糖尿病是感染类鼻疽伯克霍尔德菌的重要危险因素。据报道[1]，在澳大利亚所有类鼻疽病例中，糖尿病患者比例占37%至56%，泰国为17%至47%，而马来西亚则高达75%。糖尿病患者的血糖波动可降低免疫细胞趋化性、吞噬功能、以及对细胞因子的反应，从而特异性地改变免疫功能，增加感染风险[23,24]。因此，针对类鼻疽病合并糖尿病治疗的关键在于：良好的血糖控制和足疗程、敏感抗生素治疗。本病例多次血培养阳性，结合影像学改变及临床症状，类鼻疽伯克霍尔德菌肺炎及菌血症诊断成立。考虑到该患基础免疫功能差，且多次血培养阳性，细菌耐药性强，不易彻底被杀灭，疾病进展风险较高，治疗上除积极应用胰岛素控制血糖，选择足疗程、敏感抗生素治疗外，还采取了连续3次血培养结果阴性、无发热等临床症状作为疾病好转的出院标准。目前国内针对类鼻疽病的治疗多停留在初期强化治疗[22]。此外，长期应用清除病原菌的药物(如甲氧苄啶-磺胺甲恶唑)可导致频繁的轻度过敏反应，以及一些不常见但较严重的副作用，例如史蒂文斯-约翰逊综合征，骨髓抑制，肝损害和肾衰竭，以及可能导致的血清肌酐水平的升高，特别是在具有潜在肾功能不全的患者中[21]。结合患者高龄、多年糖尿病病史等因素，同时尿常规提示尿蛋白1+，具有潜在糖尿病肾病的风险，长期口服药物清除治疗的副作用明显增加，加上已对该患者进行延长疗程的强化期治疗，故暂不考虑给予该患者病原菌清除治疗，但嘱该患者3个月后于门诊随访或病情变化时及时就诊。

综上所述，类鼻疽伯克霍尔德菌感染人体后可有多种临床表现，诊断主要依靠细菌培养，并且国内目前没有针对该菌的合理治疗方案，多采用经验性的广谱抗生素治疗，期待以后国内更多的相关研究以及拥有针对该菌的国内指南或共识，以达到更好的治疗和预防。此外，类鼻疽伯克霍尔德菌多出现在南方高降雨量和高气温地区，但本病例则为少见的北方地区输入性病例，此因该患者3个月前有海南旅游居住史，同时具有感染该菌的多种危险因素(如高龄、糖尿病等)，若遗漏重要的疫区接触史信息则可能导致该患者的漏诊或误诊，延误最佳治疗时机。因而针对疫区或有疫区居留史的高危人群，出现疑似类鼻疽伯克霍尔德菌感染相关症状者，应积极进行筛查、治疗和随访，将其纳入类鼻疽病的规范管理，进而减少该病死亡率。