头孢孟多致凝血功能异常1 例

赵冰封，黄学桂，陈红波

头孢菌素是目前临床一线应用的抗菌药物，因应用频率较高，使用范围较大，临床可检测到较多的不良反应，如因β-内酰胺母核降解导致的超敏反应，以及因导致维生素K（VitK）依赖性凝血因子缺乏而出现的凝血功能异常与出血等［1-4］。头孢孟多（CMD）是第二代头孢菌素，对多数革兰氏阴性细菌具有抗菌活性，临床通常用于治疗腹膜内和泌尿道感染。临床药师通过对一例CMD 致凝血功能异常病人进行用药分析，探讨该类药物不良反应发生机制及临床防治措施。

1 病例资料

女，27 岁，身高160 cm，体质量60 kg，病案号2019×××。因“孕39+3周，不规则下腹阵痛5+h，加重3 h”于 2019 年 3 月24 日入院。查体：体温 36.6 ℃，脉搏79次/分，呼吸20次/分，血压125/73 mmHg。产检：宫高35 cm，腹围110 cm，胎方位为左枕前位，胎心140 次/分，宫缩频率为中下，每5～6 分出现一次宫缩，每次持续10～15 s。阴道检查：宫颈管0.5 cm，质软，宫口未开，胎膜已破，见较多白色阴道分泌物。

入院诊断：39+3周，怀孕1次生产0次，左枕前位，胎膜早破，妊娠合并霉菌性阴道炎。病人入院后产程发动，2019年3月25日产程中宫口开大4 cm时出现体温升高至37.8 ℃，同时出现胎心持续大于160次/分，考虑“胎儿窘迫”，急诊在连续硬膜外麻醉下行子宫下段剖宫产术。剖宫产术中见子宫下段组织水肿，托儿头助娩一活男婴，予稀碘溶液冲洗宫腔。宫体注射缩宫素20 U，静脉推注卡贝缩宫素100µg，术中出血500 mL，胎盘送检病理。术后诊断：孕39+4周，怀孕1次生产1次，左枕后位，胎膜早破，妊娠合并霉菌性阴道炎，急性绒毛膜羊膜炎，发热待查。

病人术后体温波动较大，2019年3月27日出现最高体温38.5 ℃，血象、降钙素原与C-反应蛋白水平均上升，送检胎盘病理报告提示：急性绒毛膜羊膜炎。选用头孢孟多酯钠注射液（3 月24 日至3 月29 日，每次2.5 g，每天两次，静脉滴注）与甲硝唑注射液（3月26日至3月29日，每次0.5 g/250 mL，每天两次，静脉滴注）抗感染治疗，并积极补液营养支持。

病人术后监测凝血功能指标，纤维蛋白-原降解产物与D-二聚体指标升高，活化部分凝血活酶时间延长，考虑VitK 缺乏可能。予VitK1针（3 月27 日至3 月28 日，每次10 mg，临时一次，肌肉注射）治疗。由于病人无出血体征，凝血功能指标异常与使用CMD 之间考虑可能相关，且已予肌注VitK1对症处理，主治医师在与临床药师沟通后，决定暂不更换抗菌药物，将CMD给药至病人感染指标基本正常方停用。2019 年3 月31 日病人基本情况良好予以出院，建议出院后血液内科就诊。病人入院前4 天与住院期间部分实验室检查指标见表1。

2 文献循证

人体自身无法合成VitK，需通过食物摄取或经肠道中的菌群合成。VitK 缺乏主要表现为皮肤、黏膜或内脏出血。所有头孢菌素类抗菌药物都会抑制肠道菌群产生VitK，均具有潜在出血风险［1］。具有N-甲基硫代四氮唑（NMTT）侧链的头孢菌素所致的血液系统不良反应［5］，主要表现为致低凝血酶原血症、免疫溶血性贫血及血小板功能障碍三方面。有文献报道，具有NMTT侧链的头孢菌素可抑制Vit K 环氧化物还原酶，进而引起VitK 依赖性凝血因子缺乏，该类型头孢菌素不但对肠道合成VitK的细菌可能产生抑制或杀灭作用，还会作用于Vit K 的循环，其机制与华法林（Warfarin）类似［6-7］。另有报道指出，同其他头孢菌素相比，具有NMTT侧链的头孢菌素的出血风险更高，其中头孢美唑为2.9倍，头孢哌酮/舒巴坦达到4.6倍［8］。其他出血相关的风险因素包括：病人具有使用抗凝血药、抗肝功能衰竭药物、抗慢性病毒性肝炎药物、抗血小板药、非甾体类抗炎药、治疗肾病药物及化疗药物等药物治疗史；具有曾经发生过出血事件、营养状况不佳、手术或侵入性外科操作、凝血功能障碍、高龄等临床史；其中较高的风险因素包括使用抗凝剂、肝功能衰竭、营养不良以及近6 个月内曾发生过出血症状，其风险比值比分别为2.08、1.69、1.41和2.57。

表1 胎膜早破，妊娠合并霉菌性阴道炎，急性绒毛膜羊膜炎1例病人入院前4天与住院期间实验室检查指标

3 病人凝血功能异常原因分析

3.1 排除病人疾病本身导致的可能性回顾病人既往史及孕程病史，并无相关血液系统疾病或出血史，无相关家族遗传病史；入院时凝血功能检查基本正常，因孕程中病理变化导致凝血功能异常的可能性较小。

3.2 手术应激反应病人住院期间行剖宫产手术，术中出血500 mL，是否与术后凝血功能异常有直接相关性尚无法明确。

3.3 考虑为CMD 引起凝血功能异常的不良反应其依据有：（1）有时间相关性，该病人凝血功能异常主要出现在CMD应用3天后。（2）CMD说明书提示：少数病人大剂量应用时，可出现凝血功能障碍所致出血倾向，凝血酶原时间与出血时间延长，注射VitK后凝血功能可恢复正常。（3）文献循证结果支持。

根据凝血功能异常发生的时间、处理后好转，结合说明书和文献循证结果可判断：该病人凝血功能异常与使用CMD有关。

4 讨论

孕妇在会阴切开术及剖宫产术中可能的污染菌包括B 组链球菌、革兰阴性杆菌、肠球菌属、厌氧菌等。通常革兰氏阴性菌是医院感染优势菌，革兰阳性菌中主要为表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌［9］。通常根据病人临床表现选择广谱抗菌药物，并根据细菌培养与药敏结果进行调整。头孢菌素类药物抗菌谱广，抗菌作用强，肾毒性小，可联合甲硝唑（MTR）行抗感染治疗［10-11］。

本研究中剖宫产术后诊断为绒毛膜羊膜炎。头孢孟多酯钠（CMD）为第二代头孢菌素，对多数革兰阳性球菌和革兰阳性厌氧菌（厌氧球菌和梭状芽孢杆菌）有良好作用，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌的活性较强［12-13］。本研究病人选用CMD与MTR抗感染治疗。

VitK 是机体合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ时所需的辅助因子。肝脏通过谷氨酸γ-羧化酶，羧基化凝血因子前体中的谷氨酸进而合成γ-羧基谷氨酸，通过结合钙离子启动凝血过程［14］。CMD 具有NMTT 侧链，该基团结构与谷氨酸分子很接近，可抑制VitK 环氧化物还原酶活性，与VitK 竞争性结合谷氨酸γ-羧化酶，导致凝血酶原合成减少与VitK依赖性凝血因子生成障碍，其作用机制与Warfarin类似［15］。

临床常用的具有NMTT侧链的头孢菌素类别较广，包括二、三代头孢菌素、氧头孢烯类及头霉素类与其衍生物，详见表2。

表2 临床常用具有NMTT侧链的抗菌药物

头孢菌素导致凝血功能异常的另一方面原因是引起血小板功能障碍，其原因是激活机体免疫系统，通过免疫介导破坏血小板；或竞争性结合血小板膜受体，降低血小板聚集功能［16-18］。本例病人实验室检查结果提示未发生血小板减少，但仍不排除CMD抑制血小板聚集的影响。

5 结论

同其他头孢菌素相比，具有NMTT 侧链的头孢菌素的用药后出血风险更高，临床应用CMD等具有NMTT侧链的头孢菌素时，应当通过识别出血风险，监测凝血指标等方式对可能出现的血液系统不良反应进行预警管理。像管理Warfarin 类药物一样，在病人用药后数天内进行凝血试验检测。当病人出现凝血功能异常或出血时，应停药并补充VitK 10～20 mg/d或输新鲜冷冻血浆等对症处理［19］。