猪肺磷脂辅助治疗对呼吸暂停早产儿的效果及对免疫功能和神经发育情况的影响

黄珍珠（广宁县人民医院新生儿科 肇庆 526300）

早产儿呼吸暂停是指呼吸停顿超过2 s且伴发绀、突发苍白、心动过缓或肌张力低下的病症[1]，被认为是早产低出生体质量儿一种常见疾病[2]。若不能得到及时治疗，则可能导致脑损伤、肺出血，严重时甚至死亡[3]。肺表面活性物质代谢严重缺陷被认为是导致新生儿呼吸暂停的重要病因之一[4]。猪肺磷脂注射液作为一种常用的肺表面活性物质，被广泛运用于新生儿呼吸暂停和呼吸窘迫[5]的临床治疗。目前对猪肺磷脂注射液辅助治疗呼吸暂停早产儿的临床研究多侧重于对临床疗效的报道[6]，而对免疫系统和神经系统的长期预后影响鲜有提及。本研究采用完全随机化研究方案评价猪肺磷脂辅助治疗早产儿呼吸暂停的临床效果，研究对免疫系统和神经系统的长期预后影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：研究对象来自我院于2018年12月—2019年12月收治的胎龄＜34周的50例呼吸暂停早产儿，采用完全随机化方案分为对照组和治疗组，各25例。对照组完成随访22例，男性12例，女性 10例，平均胎龄（30.1±1.8）周（范围 27～33周）；平均体质量（1646±375）g（范围 950～2450 g）。治疗组完成随访 20 例，男性 11例，女性 9例；平均胎龄（31.1±1.9）周（范围 28～33周）；平均体质量（1720±320）g（范围 900～2530 g）。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 入组和排除标准：入组标准：①呼吸停顿超过2 s；②伴有发绀、突发苍白、心动过缓或肌张力低下等；③胎龄≤34周。排除标准：①合并有其他严重先天性疾病；②因中枢神经系统疾病等继发呼吸暂停；③因宫内感染、湿肺、吸入性肺炎等继发呼吸暂停。

1.3 治疗方法：采用完全随机化方案分为治疗组和对照组。两组均放置在保温箱中，箱温23℃～26℃，湿度50%～65%，静脉营养，适量抗生素预防感染，监测心率、呼吸、氧饱和度和血糖，出现呼吸暂停症状时及时给予经鼻持续气道正压通气（NCPAP）治疗。治疗组在此基础上注射猪肺磷脂治疗：猪肺磷脂注射液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，注册证号 H20080428，规格：3 mL：0.24 g）加热至37℃，转动药瓶使药液混合均匀，以无菌注射器将药液按100 mg/kg缓慢滴入气管。给药后应行1 min机械通气，各项机械通气指标应与给药前保持一致。用药后5 h内不拍背吸痰。治疗维持时间至医生根据病症改善情况决定，参考标准为至少连续5 d不需要NCPAP时考虑停止治疗。

1.4 观察指标：记录两组NCPAP和氧气使用时长以及治疗前后每天呼吸暂停次数，评价治疗前后两组血气分析的血氧分压、二氧化碳分压和pH值以及治疗后两组肺功能，采用ELISA法检测血清Clara细胞分泌蛋白（CC16）和肺表面活性蛋白A（SP-A），比较治疗前后血清CC16、SP-A、IFN-γ、IL-4和IgE水平，同时在纠正胎龄40周时采用0～6岁儿童神经心理发育量表（儿心量表）和Bayley量表评估神经心理发育情况。

2 结果

2.1 两组肺功能结果比较：治疗后治疗组肺功能各指标平均值均高于对照组，PEF、TEF25、TEF50、TEF75 以及每分钟通气量、潮气量、吸呼比、达峰时间比和达峰容积比的差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组治疗后早期肺功能参数比较（±s）

表1 两组治疗后早期肺功能参数比较（±s）

注：[PEF]潮气呼吸呼气峰流速；[TEF25][TEF50][TEF75]分别为25%、50%、75%潮气量时呼气流速。

组别 例数PEF TEF25 TEF50 TEF75每分钟通气量[L/（min·kg）]潮气量（mL/kg）呼吸频率（次/min）吸呼比达峰时间比（%）达峰容积比（%）对照组治疗22 20组 t P 34.8±0.9 38.2±0.8-2.824 0.007 31.9±1.0 34.8±0.7-2.376 0.022 35.7±1.2 39.2±1.1-2.150 0.037 34.8±0.5 36.5±0.6-2.176 0.035 0.42±0.04 0.58±0.05-2.499 0.016 7.2±0.6 8.8±0.5-2.048 0.047 40±2 42±3-0.555 0.582 0.70±0.03 0.79±0.03-2.121 0.040 33.2±1.1 36.4±0.8-2.352 0.023 32.3±1.3 35.8±0.8-2.293 0.027

2.2 两组NCPAP和氧气使用时长及治疗前后呼吸暂停次数和血气分析比较：治疗后治疗组NCPAP和氧气使用时长显著少于对照组（P＜0.05），且两组呼吸暂停次数及二氧化碳分压值均显著减少（P＜0.05），治疗组均显著低于对照组（P＜0.05）。两组治疗后血氧分压均显著升高（P＜0.05），且治疗组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组NCPAP和氧气使用时长及治疗前后呼吸暂停次数和血气分析比较结果（±s）

表2 两组NCPAP和氧气使用时长及治疗前后呼吸暂停次数和血气分析比较结果（±s）

注：*P＜0.05与治疗前相比差异有统计学意义

组别 例数NCPAP使用时长（d）氧气使用时长（d）呼吸暂停次数（次/d）血氧分压（mmHg）二氧化碳分压（mmHg）pH治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组治疗22 20组t P 6.1±0.6 4.3±0.5 2.304 0.026 7.1±0.6 4.8±0.7 2.495 0.017 5.5±1.3 5.4±1.2 0.056 0.955 2.7±0.5*1.0±0.6*2.177 0.035 48.22±8.54 47.88±7.86 0.029 0.977 72.93±6.13*90.45±6.02*-2.039 0.048 56.54±5.24 57.06±5.36-0.069 0.945 44.38±5.12*36.25±537*1.096 0.280 7.04±0.55 7.08±0.27-0.065 0.948 7.15±0.31 7.30±0.35-0.321 0.750

2.3 两组治疗前后血清 CC16、SP-A、IFN-γ、IL-4和 IgE 水平比较：治疗后两组CC16和SP-A均显著降低（P＜0.05），治疗组显著低于对照组（P＜0.05）。治疗后两组IFN-γ、IL-4和IgE均显著升高（P＜0.05），治疗组 IFN-γ 和 IgE 显著低于对照组（P＜0.05），而IL-4显著高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清 CC16、SP-A、IFN-γ、IL-4和 IgE 水平比较（±s）

表3 两组治疗前后血清 CC16、SP-A、IFN-γ、IL-4和 IgE 水平比较（±s）

注：*P＜0.05与治疗前相比差异有统计学意义

组别 例数CC16（mg/L） SP-A（mg/L） IFN-γ（ng/L） IL-4（pg/mL） IgE（ng/mL）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组治疗22 20组t P 55.78±1.33 56.25±1.02-0.280 0.781 21.04±1.73*12.44±1.10*4.195＜0.001 71.33±3.54 70.68±4.12 0.120 0.905 31.24±1.82*22.31±2.10*3.213 0.002 95±23 94±25 0.029 0.977 221±32*125±35*2.024 0.049 118±32 116±37 0.041 0.968 163±35*252±23*-2.125 0.040 67±23 65±25 0.059 0.953 142±20*86±19*2.030 0.049

2.4 两组治疗后纠正胎龄40周时神经心理发育情况：治疗后纠正胎龄40周时两组智能水平差异无统计学意义（P＞0.05），但治疗组儿心量表、MDI和PDI均显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗后纠正胎龄40周时神经心理发育情况比较（±s）

表4 两组治疗后纠正胎龄40周时神经心理发育情况比较（±s）

注：MDI：Mental development index，智力发育指数；PDI：Psycho-moter development index，运动发育指数。

组别 例数Bayley量表高 中上 中等 中下 低 MDI PDI智能水平[n（%）] 儿心量表对照组治疗组统计量P 22 2 7 1 0 20（9.09）3（15.00）（31.82）6（30.00）12（54.54）11（55.00）（4.55）0（0.00）（0.00）0（0.00）U=11.00 0.416 35.87±2.27 42.86±2.34 t=-2.144 0.038 85.53±5.78 103.26±4.31 t=-2.459 0.018 86.52±5.24 102.58±5.77 t=-2.060 0.046

3 讨论

早产儿肺脏发育不成熟，肺泡缺失表面活性物质，容易发生呼吸窘迫[7]和呼吸暂停，若不及时治疗，可能导致脑损伤，影响神经发育，甚至死亡。临床上目前应用较为广泛的肺泡表面活性物质包括猪肺磷脂和牛肺表面活性剂，由于前者具有降低肺泡表面张力、增加肺顺应性、促进氧合作用等特点被认为具有更好的疗效[8]，运用较为广泛。猪肺磷脂辅助治疗早产儿呼吸暂停已成为研究热点，但目前研究局限于对临床疗效评价，该治疗方法对免疫和神经发育的影响尚未见报道。本研究不仅对该治疗进行了全面的疗效评价，也针对其对免疫和神经发育的影响进行了初步探讨，以为临床上运用猪肺磷脂提供参考。

本研究发现使用猪肺磷脂可以显著改善肺功能，减少呼吸暂停次数、缩短NCPAP和氧气使用时长，改善血气状况。国外有研究认为，肺表面活性剂的使用可以在短时间内改善肺容量和肺顺应性[9]。这可能与其具有降低肺泡表面张力，维持大小肺泡容量稳定有关。随着肺功能的改善，呼吸暂停次数减少，研究结果表明采用猪肺磷脂治疗治疗期间发生呼吸暂停的次数显著少于对照组，使得患儿接受NCPAP和氧气的治疗时间显著少于对照组。纠正缺氧状态，加之肺表面活性剂还具有阻止肺泡毛细血管中液体向肺泡内滤出的功能，最终使得血气分析中血氧分压和二氧化碳分压趋于正常，且效果显著优于对照组。

人体肺表面活性物质主要包括SP-A、SP-D以及SP-B和SP-C，SP-A是最早被发现且在肺泡Ⅱ型上皮细胞中表达最强、信号最丰富的蛋白，是人体肺表面活性物质中最重要的成分[10]。研究表明，CC16可抑制细胞膜磷脂酶A2活性，减少花生四烯酸的释放，抑制前列腺素、白三烯等物质的产生，表现出较好的抗炎作用[11]。有研究认为血清CC16和SP-A水平可以作为判断早期肺损伤的生物标志，且二者水平越高反映病情程度越严重[12]。本研究选取血清SP-A和CC16含量作为疗效判定标准之一，结果表明使用猪肺磷脂可以显著降低血清SP-A和CC16水平。

近年来越来越多的研究开始关注炎症因子对新生儿肺部发育的影响，炎性因子在对肺组织的直接损伤的同时也影响肺微血管发育[13，14]，肺表面活性物质对人体免疫系统的影响也被广泛报道[15]。本研究发现治疗后治疗组IFN-γ和IgE显著低于对照组，而IL-4显著高于对照组。IFN-γ是由活化的淋巴细胞分泌的细胞因子，其含量和分布与炎症反应密切相关，炎症反应越重IFN-γ越多，是参与肺损伤的重要因子[16]。许多学者认为IgE是反映气道高反应的重要指标[17]，也有研究观察到呼吸窘迫的新生儿存在血清IgE的异常[18]，且使用肺表面活性物质可以显著下调IgE水平。

呼吸暂停可导致脑损伤，影响神经发育，因此一定时间内的随访具有重要意义。儿心量表是我国科研工作者研制的适合中国0～6岁婴幼儿神经心理发育评估的诊断量表，得出分值，还可以根据分值将婴幼儿智能水平划分为5个等级[19]。Bayley婴幼儿发展量表是目前国际上常用的婴幼儿发育评估诊断量表之一，用来评定1～42个月婴幼儿的智力发育、动作能力等的发展情况[20]。本研究评估了治疗后纠正胎龄40周时两组心量表和Bayley量表，结果表明随访时治疗组儿心量表、MDI和PDI得分均显著高于对照组，但智能水平未见显著差异。这可能与猪肺磷脂的使用可以及时改善状况有关。当然，更长时间的随访工作会对本研究具有更加重要的意义，因此也成为将来工作的重点之一。

综上所述，本研究认为猪肺磷脂的使用可以在短时间内改善呼吸暂停早产儿的肺功能，纠正血气情况，改善免疫状态，减少呼吸暂停对肺和神经发育的损伤，在临床值得推广。