血管活性肽Alarin的研究进展

孙雪?王虹?肖双?柴立杰?杨拓

【摘要】Alarin最早于神经母细胞瘤神经节中发现，它是一种由25个氨基酸组成的调节肽。目前研究发现Alarin参与人体许多病理生理过程，与疾病的发生发展密切相关。该文综述了Alarin与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、肥胖症、糖尿病、抑郁症等关系的最新研究进展，以及Alarin在血管活性作用、热调节作用、生殖系统调节作用、抗菌作用等方面的研究成果。随着人类对Alarin的逐步了解，推测Alarin这个功能复杂的调节肽未来可在医学领域的疾病研究、药物治疗方面发挥强大的作用。

【关键词】Alarin;血管活性肽;冠状动脉粥样硬化性心脏病;糖尿病;抑郁症

Research progress on vasoactive peptide Alarin Sun Xue， Wang Hong， Xiao Shuang， Chai Lijie， Yang

Tuo. Department of Cardiovascular Internal Medicine， Affiliated Hospital of Chengde Medical College， Chengde 067000， China

Corresponding author， Wang Hong， E-mail： wanghong3721@ 163. com

【Abstract】Alarin was first identified in the gangliocytes of neuroblastic tumors， which is a regulatory peptide composed of 25 amino acids. Current research has found that Alarin is involved in many pathophysiological processes in the human body and is closely associated with the occurrence and development of diseases. In this article， the latest research progress on the relationship between Alarin and coronary heart disease， obesity， diabetes mellitus and depression， and the vasoactive， thermoregulatory， reproductive system， antibacterial effect of Alarin was reviewed. With the gradual understanding of Alarin， it is speculated that Alarin， a complex regulatory peptide， is likely to play a significant role in disease research and drug treatment in the field of medicine.

【Key words】Alarin;Vasoactive peptide;Coronary heart disease;Diabetes mellitus;Depression

甘丙肽家族目前有4位成員：甘丙肽、甘丙肽信息相关肽、甘丙肽样肽和Alarin，Alarin是甘丙肽样肽mRNA序列的第3外显子被排除而获得的多肽。灵长类与啮齿类动物Alarin的序列统一性仅有60%，猜测Alarin可能是进化的新因子。Alarin的作用似乎是特殊Alarin受体介导的，而不与同源性甘丙肽竞争甘丙肽受体。Alarin在下丘脑不同核团及组织器官的表达奠定了它多种功能的基础，如参与复杂炎症反应、调节食物摄入、参与能量代谢、抗抑郁，还具有血管活性、参与生殖调节、抗菌等作用，本文对其与冠心病、肥胖症、糖尿病、抑郁症等疾病的关系作一综述。

一、Alarin与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）

目前很多研究均认为Alarin与冠心病具有相关性。在微血管小动脉、小静脉以及较大血管的平滑肌细胞层中均有Alarin的表达，冠心病发病机制的各个学说均认为平滑肌细胞参与其中，在冠心病动脉斑块破裂，平滑肌细胞迁移、增殖、损伤的同时，循环Alarin的水平受其影响。多种炎症因子与冠心病的关系成为当前研究热点，甘丙肽家族中的成员包括Alarin都密切参与了多种炎症过程的调控，Alarin作为一种新型炎症因子，也参与了冠心病的发生与发展[1]。研究发现瘦素及其他很多饮食调控因子与冠心病均有相关性，另外一项研究也认为代谢综合征患者冠状动脉病变进展速度更快，Alarin是已知调节食物摄取的因子，也参与了冠心病的过程[2-3]。

戴红艳等[4]研究表明，冠心病患者血浆Alarin水平高于健康对照组，Alarin水平与冠心病病变的严重程度呈正相关，随冠心病病变支数、冠状动脉病变积分（Gensini积分）的升高，Alarin水平明显升高。但AMI患者与稳定性心绞痛患者Alarin水平比较差异无统计学意义。有研究联合脂蛋白相关磷脂酶A2、YKL-40、胱抑素C（CysC）、高敏-CPR（hs-CPR）等炎症因子研究冠心病患者血浆Alarin水平，结果也证实冠心病病情严重程度与Alarin具有相关性，且Alarin表达水平与hs-CPR呈明显正相关[5-6]。贾二娟[5]将冠心病患者进行Killip分级，结果显示随患者心功能的恶化，血浆Alarin水平具有升高趋势。

但是目前关于对Alarin的研究仅限于其与冠心病具有相关性，具体作用机制、与冠心病预后的关系仍未知，Alarin在将来有可能成为同CysC、hs-CPR等用于判断冠心病患者疾病严重程度、推测预后的重要炎症指标。

有研究者认为Alarin的抗抑郁作用机制可能是恢复了TrkB受体介导的ERK和AKT信号转导通路（TrkB-雷帕霉素）的活性。Alarin作用于TrkB受体，可以提高ERK和AKT水平，进而增加雷帕霉素及其下游信号核糖体蛋白S6激酶和真核起始因子4E结合蛋白1调节蛋白的活性，最终加快突触可塑性所需的突触后密度蛋白95和突触前蛋白突触素I等突触蛋白的翻译，改善突触可塑性，发挥抗抑郁作用[21-22]。Alarin还可以使小鼠前额叶皮层和海马的脑源性神经营养因子mRNA表达上调，BDNF可以通过激活ERK信号通路使下游的cAMP反应结合原件蛋白（CREB）的表达，CREB也能参与突触的形成，进而改善抑郁样症状。

七、Alarin与生殖系统

Alarin对生殖系统也有调节作用。在雄性大鼠体内注射Alarin，对其性行为没有影响，但Alarin能显著提高大鼠的黄体生成素（LH）水平，研究者还发现蓝斑内发现Alarin免疫反应，其可参与调节饮食摄取及生殖等生理活动。予大鼠静脉注射Alarin也可显著增加LH水平，目前认为此结果是Alarin通过对下丘脑-垂体-性腺轴的调节来实现的。研究者发现向大鼠侧脑室注射Alarin可以显著刺激大鼠LH的分泌，注射氨基末端缺失的肽片段Ala3-25对LH水平没有影响，注射氨基末端缺失的肽片段Ala6-25Cys可以降低血浆LH水平。可见Alarin的氨基末端对其调节LH的分泌至关重要。

八、Alarin的抗菌活性

研究者发现Alarin可通过诱导细胞膜出血对大肠埃希菌等革兰阴性菌产生抗菌活性，但是目前认为它对革兰阳性菌无任何抗菌效果，推测Alarin 肽链的氨基末端对其发挥抗菌作用十分重要，但具体作用机制尚待研究[23]。

九、Alarin与其他

定量PCR检测到Alarin mRNA在人类眼组织如视网膜和脉络膜的表达，且在视网膜血管及固有脉络膜神经元的周围表达较强。推测Alarin可能与免疫防御、眼部血流的调节、房水产生相关，具有保护眼健康的作用[24]。最新发现，Alarin在肠上皮中多分布于肠内分泌细胞和Paneth细胞中，可能参与不同的生理过程[25]。Alarin在中枢神经系统的某些肿瘤如室管膜瘤和脉络丛肿瘤中也存在高表达，目前不除外Alarin参与肿瘤的发生。Santic等（2006年）提出在未分化神经母细胞瘤组织中未发现Alarin的免疫反应及mRNA表达，认为Alarin是神经母细胞瘤组织中神经节分化程度的标志，可能成为预测疾病严重程度及预后的新指标。

十、展 望

目前研究仅限于证实Alarin与多种疾病具有相关性，但对其复杂的病理生理机制了解甚少，有待进一步研究。Alarin氨基末端结构对其活性的影响至关重要，Alarin的拮抗剂Ala6-25Cys可以帮助我们进一步认识Alarin及其特异性受体，它们在生物体各类疾病的潜在靶点与治疗方面密切相关，可能具有重要的生物医学研究价值。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-07-01）

（本文編辑：杨江瑜）