急性肝衰竭诊治进展

秦勇?黄圣杰?王金龙?田梓佑?徐静波

【摘要】急性肝衰竭（ALF）进展迅速，病死率高，目前尚无确定性治疗方法。ALF表现为肝功能失调、凝血障碍、肝性脑病等，可迅速发生多器官功能衰竭。近年来，ALF在早期识别与评估、重症加强治疗、人工肝以及急诊肝移植等方面取得了一定进展，患者的生存率也有所提高。该文对ALF近年的诊治进展进行了综述。

【关键词】急性肝衰竭;预测;加强治疗;肝移植

Research progress on diagnosis and treatment of acute liver failure Qin Yong， Huang Shengjie， Wang Jinlong， Tian Ziyou， Xu Jingbo. Department of Emergency， Fuling Central Hospital of Chongqing， Chongqing 408000， China

Corresponding author， Wang Jinlong， E-mail： baloon9@ sina. com

【Abstract】Acute liver failure （ALF） progresses rapidly and yields high mortality rate. At present， no definitive treatment is available for ALF. The clinical manifestations of ALF include hepatic dysfunction， coagulopathy and encephalopathy etc.， which can rapidly cause multiple organ failure. During recent years， certain progress has been made in the early diagnosis and evaluation， intensive care treatment， artificial liver and emergent liver transplantation for ALF. The survival rate of patients with ALF has been significantly improved. In this article， research progresses on the diagnosis and treatment of ALF were reviewed.

【Key words】Acute liver failure;Prediction;Intensive care treatment;Liver transplantation

病毒性肝炎是我國主要的传染病之一，2004至2012年我国病毒性肝炎占总传染病数的24%。虽然近年来其发病率和病死率有所下降，但仍是我国卫生防治的主要难题之一[1]。急性肝衰竭（ALF）是在出现肝脏疾病的最初征兆后迅速出现严重并发症，这表明肝脏已经遭受了严重的损害，其并发症是肝性脑病和蛋白质合成受损。2018年《肝衰竭诊治指南》将肝衰竭分为：①ALF，急性起病，无基础肝病史，2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病;②亚急性肝衰竭，起病较急，无基础肝病史，2 ～ 26周出现肝衰竭的临床表现;③慢加急性（亚急性）肝衰竭，在慢性肝病基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝衰竭的临床表现;④慢性肝衰竭，在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退导致的以反复腹水和（或）肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿[2]。肝衰竭的疾病发展速度和患者本身合并的基础疾病均为严重影响患者预后的重要因素。美国每年发生ALF近2000例，我国尚无确切统计数据。ALF病因有药物损伤、肝炎病毒感染、自身免疫和肝脏低灌注等，还有约20%患者无明确病因[1]。ALF多发生于中青年患者，病死率可达80%以上，病情凶险，救治困难。因为ALF较为少见，缺乏大样本循证医学依据，也很难进行深入研究，目前尚未有规范的重症加强治疗方案。近年来，随着重症医学水平的提高和急诊肝移植技术的开展，ALF病死率有所下降，其中接受急诊肝移植的ALF患者短期生存率可以达到65%以上[3]。

一、定 义

美国肝病研究协会（AASLD）最初于2002年提出了ALF的定义。此后于2011年根据新的循证医学依据对指南进行了修改，但是其定义变化不大。我国于2005年根据AASLD的指南参考国情制订出了相关指南，并提出了类似定义，此后分别于2012年和2018年进行了修订，但是ALF定义方面基本上没有大的变化[2]。

根据AASLD的定义，ALF是肝功能的快速下降，其特征是在先前没有肝病迹象的患者中出现黄疸和肝性脑病[3]。我国相关指南中，肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[2]。

二、病因及发病机制

1. 病 因

ALF的病因很多。在美国和大部分发达国家，ALF的最常见原因是药物引起的肝损伤，可导致ALF的药物包括抗生素、抗癫痫药、抗结核药、NSAID以及部分草药。在我国，病毒性肝炎是ALF的主要原因[4]。其中引起ALF的病毒包括甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒，人巨细胞病毒，EB病毒，单纯疱疹病毒，水痘带状疱疹病毒。重视疫苗接种和改进的公共卫生措施已降低了传染性肝炎的发病率[5]。

2. 发病机制

ALF的病因不一，然而其导致肝衰竭的机制却存在类似之处，即肝脏损害导致肝细胞损伤或者死亡，其细胞死亡机制包括坏死、凋亡，坏死和凋亡可以同时存在，这可能是ALF的主要发病机制[2]。既往研究集中于内毒素血症及炎症介质，目前尚未得出有价值的共识，越来越多的研究提出“以免疫炎症损伤为核心的二次打击学说”，即在病毒、病原体、毒性因子等对肝细胞直接损伤的基础上，通过肠源性内毒素介导的“内毒素→免疫机制→细胞因子风暴”，产生过度、持久的免疫炎症反应，进而对肝脏造成“二次打击”，最终导致了肝衰竭[6]。其主要的病理生理表现为发病早期谷胱甘肽减少，导致细胞氧化性损伤，以及细胞结合和解毒能力的下降。因为肝干细胞主要集中于肝门部，当这些部位受到损害时，将会严重影响肝细胞的再生。有研究表明，与其他部位相比，肝小叶的中央区更容易受到缺血性损害的影响。肝脏中央部位与肝门部的代谢状态不同可能是导致其毒性反应的位置及严重程度不同的原因。

三、疾病评估

ALF进展迅速，病情凶险，因此及时准确地对患者进行评估就成为了治疗的关键之一。从最初60年代Child和Turcote提出的Child-Turcote分级标准（后经Pugh修订为Child-Pugh分级标准），到后来广泛运用的KCH及终末期肝病模型（MELD）标准、2012年提出的美国ALF研究组（ALFSG）标准、日本的新评分系统、印度的ALF早期动态模型（ALFED）标准，国际医学界对此进行了长期的研究以及验证。随着对ALF的不断认识，欧洲肝病学会（EASL） 于2017年发布了 《急性（暴发性）肝衰竭治疗实践指南》;美国胃肠病学协会（AGA）发布了《急性肝衰竭的诊断和管理》，均对ALF的疾病评估提供了意见[3， 7]。我国的《肝衰竭诊治指南（2018版）》进一步为肝衰竭的疾病评估提供了细化的指导[2]。

1. Child-Pugh分级标准

历程半个多世纪，经历多次修改，目前Child-Pugh分级标准已经是临床评估肝硬化患者肝功能储备、手术风险及预后方面的最主要评价指标。但是Child-Pugh分级标准运用于ALF也存在缺陷：针对腹水的主观评价容易造成偏倚，且客观指标如白蛋白等并不能反映急性期病情变化，而且指标是静态的，缺乏动态的监测。目前很少将该标准用于ALF。

2. KCH标准

KCH标准于1989年主要根据药物导致的肝衰竭所制定。该标准将ALF分为非乙酰氨基酚和乙酰氨基酚药物性ALF，对于ALF有一定的预测价值，经过了较多的临床验证[8]。KCH标准考虑了病因对预后的影响因素，特别针对乙酰氨基酚用药所致的ALF具有良好的诊断价值，但是其灵敏度偏低，可能导致部分患者失去肝移植机会[9]。

3. MELD标准

MELD标准是2001年美国学者Molinchoc和Kamath创立的用于判断晚期肝功能预后的新模式，它由血清肌酐、胆红素、国际标准化比值（INR）和肝硬化病因这4项基本要素组成。此后的数年取得了较为广泛的认可，且有学者对其进行了各种改良，其改良后的预测效果较原标准有所提高[8-10]。

4. 其他标准

鉴于新的循证医学依据及基础研究的进展，近期分别有了新的预测标准，如美国ALF研究小组提出的ALFSG标准、日本学者Takafumi和Naiki等提出的基于统计分析的新评分系统、印度Ramesh等提出的ALFED标准[8， 11-12]。这些均尚待进一步的临床验证。

四、疾病特征及严重并发症

ALF起病急，进展快，常因肝功能迅速衰竭导致一系列严重并发症，从而危及患者生命，因此患者往往需入住ICU，由有经验的重症医护人员进行管理。ALF危及生命的严重并发症通常表现在以下几个方面[11]。

1. 肝性脑病与颅内高压

肝性脑病是ALF的主要临床特征，其后果的严重程度与继发脑水肿及颅内高压有关。肝性脑病与高血氨症可以导致脑细胞水肿，从而引起颅内高压，如果不及时治疗可能很快发展为脑疝并致患者死亡[13]。

2. 感 染

因为肝功能迅速恶化及MODS导致的免疫低下，重症监护治疗所使用的各种有创监测手段导致的解剖屏障破坏，以及肠源性细菌移位等多重因素的作用，ALF并发感染的可能性很高，一旦感染发生则可能迅速加重为重症感染甚至感染性休克，进一步加重患者病情，成为恶性循环[3，14]。

3. 凝血障碍及出血

几乎所有的凝血因子都在肝脏合成，因此在ALF时，或多或少都存在凝血功能障碍。严重凝血功能障碍会使得患者自发性出血的机会增加，如消化道出血，脑出血等，同时也会增加有创操作的出血风险[14]。

4. 休克及肾衰竭

ALF所导致的休克因素多变甚至混杂，如出血及体液丢失可能导致低血容量性休克，脑病可能导致神经源性休克，感染可能导致分布性休克。肝肾综合征是肾衰竭的主要原因，然而休克造成的肾脏低灌注、脓毒症造成的肾损伤也是肾衰竭的重要原因[3， 14]。

5. 代谢紊乱

高分解代谢及营养障碍将会导致严重的负氮平衡，应急性高血糖是重症患者死亡的独立危险因素，电解质紊乱也是病程中随时可能发生的并发症。

五、治疗方案

ALF疾病进展迅速，累及全身多个器官和系统，病情复杂多变，因此及时动态评估和干预非常重要，针对这一状况就常见问题与其评估治疗方案列举如下，见表1[11]。

1.针对不同病因的特异治疗

药物中毒所导致的ALF需要及时停药并促进药物排除，及时使用N-乙酰半胱氨酸治疗，推荐静脉用药，因为口服药物很有可能因吸收障碍影响治疗效果，但是静脉用药可能出现过敏反應及心律失常，对出现并发症者可给予停药处理或者抗组胺药物治疗[3]。毒菌中毒引起的ALF，在有效促进毒物排除的基础上，可早期给予利肝灵及大剂量的青霉素治疗[14]。

与HBV相关的ALF应首先进行抗病毒药物干预，经过系统治疗可以降低病毒载量。甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV）导致的ALF可通过对机体增强免疫调节和支持等对症处理进行干预[15]。对已明确由疱疹病毒导致的ALF患者，应给予加强抗病毒治疗以减少移植后复发。

儿童代谢性肝病常见酪氨酸血症、半乳糖血症及线粒体功能失调，其缺乏有效针对性治疗，往往需要肝脏移植手术。肝豆状核变性是成人铜代谢障碍导致的代谢性肝病，采用降低血铜水平的治疗可能有效，但是大多需要肝脏移植手术[16]。

肝静脉急性梗阻或者布加综合征通常需要通过肝内门体分流术进行紧急减压以减少肝脏充血造成的一系列损伤。如果术后肝衰竭不能有效纠正则需要进行紧急肝移植手术。值得注意的是布加综合征经常伴有血液的高凝状态[17]。

妊娠合并急性脂肪肝目前发病机制尚不明确，其所致ALF病情极为凶险，及时终止妊娠为目前有效治疗方法[18]。缺血性肝炎过去常称为休克肝，常继发于低血压休克，可导致中央分层损伤。因为在休克对机体造成严重打击的基础上发生，这种病理生理状态往往很难逆转。

2. 针对脑水肿及颅内高压的治疗

ALF患者几乎都伴有脑水肿及不同程度的颅内高压症状，这是导致患者死亡的主要原因之一。对于颅内高压患者的及时监测和治疗，是一项充满挑战性的工作，因为如果不能得到及时的治疗，这部分患者的病死率将超过90%[15， 19]。

有创颅内压监测（ICP）可以客观反映颅内压的变化。但是操作造成出血的机会较大（约10% ～ 20%），虽然大多出血较少，不会造成严重后果，但是鉴于患者大多合并有凝血功能障碍，还是应给予重视。新鲜冰冻血浆可以补充大多数凝血因子，从而有效改善凝血功能，缩短INR，控制颅内出血进一步发展[20]。无创的经颅多普勒超声检查可以了解脑组织肿胀及供血状态，有一定辅助价值。

甘露醇是被普遍认可的脱水降颅压药物，推荐在除肾衰竭患者外的ALF患者常规使用。高渗盐水不会加重肾损害，可在患者肾功能不全情况下使用。亚低温治疗是控制高颅压的重要治疗手段，其作用机制可能是降低脑代谢及增加脑血流量，目标体温推荐在32 ～ 34℃[17]。但是该治疗要求较高，应严格遵循治疗规范，建议在重症单元给予规范镇静的情况下使用，同时需要密切预防心律失常、感染、高血糖等并发症。其他控制颅内压升高的方法还有镇静、肌松治疗，如巴比妥类、异丙酚等药物的使用也取得了一定的疗效。

3. 肝脏支持设备（人工肝）及肝脏移植手术

人工肝应用于临床尚不普遍，也没有像肾脏替代和呼吸替代那样取得共识，目前没有多中心的、随机研究支持使用人工肝可以改善ALF患者预后，但是人工肝可以清除血浆毒性物质，改善临床症状。常用的人工肝有分子吸附再循环系统（MARS）和血浆分离及吸附系统（SEPAD）[21-24]。MARS已经较多用于肝豆状核变性导致的ALF，可以通过降低血铜水平稳定患者病情，有助患者等待肝移植[21， 25]。

六、预 后

采用可靠的评估模型早期评估患者预后，并确认患者是否进入肝移植等待序列是非常关键的。经过积极常规治疗效果仍欠佳的患者应及时进行肝移植手术。目前肝移植的方式分为3类：尸体供肝移植、活体供肝移植及辅助性肝脏移植手术。在儿童患者中活体肝移植已经取得共识，但是成人患者中的应用还存在争议[26-28]。争议的焦点在于是否存在充足的肝源供给及短期内对于供体配型的评估。辅助性的肝移植理论上是完善的，可以避免异体肝移植的免疫抑制治疗，但是目前尚存在较多的技术难题。另外ALF肝移植的成功率低于慢性肝病患者，同时ALF的病情进展较快也使部分ALF的患者失去了肝移植治疗的机会[29]。

七、结 语

综上所述，ALF进展快、病死率高且病因复杂，目前疗效尚有待提高。早期识别、早期评估、早期治疗非常重要，特别是药物过量、中毒等情况需要早期清除毒物，及时进入ICU治疗可以早期开展多器官功能评估和支持。应使用评估系统评估ALF患者预后，及时筛选患者进入肝移植序列，进行急诊肝移植治疗。肝脏支持系统需要进一步提高其工艺水平，提高肝脏替代的能力并降低其并发症，以延长患者等待肝移植的时间。肝脏移植手术需要大力发展自身辅助性肝移植，这样可使患者不受肝源短缺影响并免除术后的免疫抑制治疗。

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（收稿日期：2020-06-29）

（本文編辑：林燕薇）