慢性心力衰竭病人血清CA125水平与心功能的相关性研究

吴华芹，张并璇，李雨濛，赵 畅，宋庆桥

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心脏疾病发展到终末阶段的一组临床综合征，其发病率和死亡率居高不下，成为21世纪医学界面临的重要难题。及早识别和及时干预慢性心力衰竭，对于延缓疾病进展和改善病人预后有重要意义。目前已明确血清N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是慢性心力衰竭诊断和鉴别诊断的重要生物标志物，用于评估慢性心力衰竭的严重程度和预后。血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是脑钠肽(BNP)之后近年来研究最多的心力衰竭标志物，已有大量研究证实CA125与心力衰竭关系密切，可以联合BNP共同作为心力衰竭标志物应用于临床[1-2]。本研究拟通过测定慢性心力衰竭病人血清CA125水平与心功能的关系，明确CA125对慢性心力衰竭的评估价值，为慢性心力衰竭的病情判断和预后提供更多参考指标，并进一步探讨慢性心力衰竭时CA125升高的机制，深化对慢性心力衰竭的病理机制的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年7月—2018年12月在我院住院的慢性心力衰竭病人229例(心衰组)，按照纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级标准分为心功能Ⅱ级组87例、心功能Ⅲ级组87例、心功能Ⅳ级组55例，另选取心内科住院的非心力衰竭病人86例作为对照组。排除严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、严重内分泌疾病及急慢性感染或发热的病人。病人对本研究知情同意，并签署知情同意书。各组年龄、性别、是否合并糖尿病、高血压方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 各组一般资料比较

1.2 血清CA125、NT-proBNP测定 入院次日晨抽取病人空腹静脉血2 mL送至我院免疫室，通过电化学发光法测定血清CA125水平，参考值为<35 U/mL。使用仪器为Roche E601全自动电化学发光免疫分析仪。使用PATHFAST化学发光免疫分析系统测定血清NT-proBNP 水平，上述操作步骤均严格按照试剂盒说明进行。

1.3 炎性因子指标测定 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测外周血血清炎性因子C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。

1.4 心功能指标测定 采用美国惠普公司HP5500心脏彩色多普勒超声仪测定入院即日心功能超声指标，包括左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左房内径(left atrial diameter，LA)，应用Teichholz法测定左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)，由专人操作。

2 结 果

2.1 不同心功能分级病人血清CA125、NT-proBNP水平、心脏超声指标比较 与对照组比较，心衰组CA125水平明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。CA125、NT-proBNP、LVEDD、LA随着心功能分级的增加而增加，LVEF随着心功能分级的增加而逐渐降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 各组血清CA125、NT-proBNP水平、心脏超声指标比较

2.2 心衰组血清CA125水平与心功能指标的相关性分析 心衰组血清CA125水平与NYHA心功能分级、NT-proBNP、LVEDD、LA呈正相关(P<0.05)，与LVEF呈负相关(P<0.05)。详见表3。

表3 心衰组血清CA125水平与心功能指标的相关性分析

2.3 心衰组CA125水平与浆膜腔积液、炎性因子的相关性分析 心衰组血清CA125水平与浆膜腔积液量(心包积液、胸腔积液、腹腔积液)呈正相关(P<0.05)，与炎性因子CRP、IL-1β、IL-18、TNF-α水平呈正相关(P<0.05)。详见表4。

表4 心衰组血清CA125水平与浆膜腔积液量、炎性因子的相关性分析

3 讨 论

CA125作为卵巢癌血清标记物广泛应用于临床已有20多年历史。近年来，大量的研究显示，CA125与慢性心力衰竭关系密切。1999年，Nagele等[3]首次阐述了CA125与心功能的关系。有研究发现心脏移植术后严重心力衰竭病人CA125水平升高，且与临床病情严重程度、血流动力学情况以及心脏移植病人的疾病进程显著相关。有研究测定不同心功能分级的心力衰竭病人治疗前后甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原153(CA153)、CA125水平，发现只有CA125与心力衰竭的表现和严重性有关[4]。Duman等[5]研究发现血清CA125水平与慢性心力衰竭病人心功能受损的严重程度密切相关，CA125水平的升高可能是静脉充血以及胸膜间皮细胞的激活或信号肽的增加所致。

除了评估病情，CA125水平能很好地判断心力衰竭病人的预后。有研究发现CA125水平与心力衰竭的严重程度及短期预后有关，而且治疗过程中CA125水平的波动能反映心力衰竭程度的改变[6]。Monteiro等[7]在2010年观察88例心力衰竭晚期病人，分为CA125正常组和CA125异常组，观察终点为死亡或心脏移植事件发生情况，随访6～20个月，发现CA125升高的病人有明显的低血压、低体质指数、低血钠浓度，同时BNP明显升高，多因素回归分析发现CA125和血钠浓度是联合终点的独立预测指标，提出晚期心力衰竭病人中血浆CA125是一个有效的预测标志物。Davutoglu等[8]研究发现，在有胸腔积液的心力衰竭病人血清中CA125水平高于无胸腔积液的心力衰竭病人，但是其院内治疗转归以及6个月随访期结果差异均无统计学意义。CA125及NT-proBNP水平能对病死率起到预测作用。CA125水平与6个月全因病死率以及心血管相关病死率存在明确的独立关联，并且CA125水平的变化可以提供比BNP更好的判断预后的信息。CA125测量值的连续变化趋势显示出最佳的预测死亡效果。出院后1个月的BNP单次测量值与预后评价的关系最大。因此，联合CA125水平变化趋势以及出院后1个月时BNP单次测量值可以更好地预测全因病死率。

近年来，国内有关CA125与慢性心力衰竭的研究逐渐增多，石丹等[9]研究发现慢性心力衰竭病人CA125水平升高，其升高水平与慢性心力衰竭病人心脏扩大呈正相关。马锦玲等[10]研究发现老年慢性心力衰竭病人血清CA125水平随着心功能分级恶化而升高，并与血浆NT-proBNP水平、LVEF以及有无胸腔积液、心房颤动、外周水肿等因素有关。朱秀宝等[11]研究发现血清CA125及BNP是诊断和评价慢性心力衰竭的良好指标，并且与慢性心力衰竭的严重程度相关，与导致冠心病的原发基础疾病无关。孙水根等[12]研究认为慢性心力衰竭病人的CA125水平与LVEF呈负相关，与心力衰竭程度呈正相关；有心源性胸腔积液者的CA125水平明显高于无心源性胸腔积液者；慢性心力衰竭治疗后CA125水平显著下降，存在着动态变化。

本研究结果显示，与对照组相比，慢性心力衰竭病人血清CA125水平明显升高(P<0.05)；血清CA125、NT-proBNP、LVEDD、LA水平随着心功能分级的增加而增加，LVEF随着心功能分级的增加而逐渐降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。Pearson直线相关分析结果显示，CA125与NYHA心功能分级、NT-proBNP、LVEDD、LA呈正相关(r值分别为0.733、0.638、0.409、0.497，P<0.05)，与LVEF呈负相关(r=-0.206，P<0.05)。且CA125水平与浆膜腔积液(心包积液、胸腔积液、腹腔积液)呈正相关(r值分别为0.457、0.443、0.344，P<0.05)；与炎性因子CRP、IL-1β、IL-18、TNF-α呈正相关(r值分别为0.216、0.321、0.234、0.426，P<0.05)。CA125与心功能受损的严重程度密切相关，可以作为判断心力衰竭病情严重程度的生物学指标。

心力衰竭过程中CA125过度表达是多因素参与的结果，但其确切机制尚不明确，目前学者们对此提出许多假说，即归纳起来主要有以下两种：一是浆膜刺激说，即心力衰竭过程中的容量扩张、间皮细胞承受压力等物理因素引发的间皮细胞刺激或浆膜渗出最终激发CA125水平升高。已有研究表明伴随浆膜渗出的心力衰竭病人血清CA125显著高于不伴浆膜渗出者[13]。但是CA125的升高并不依赖于大量的液体，在回声为8 mm左右的心包积液病人中，大约有65%的病人血清CA125水平升高[14]。二是炎症刺激说。心力衰竭病人体内存在神经-内分泌系统激活，细胞因子的过度活化，大量炎性细胞因子的释放，刺激间皮细胞过度表达CA125。这些炎性因子的级联反应参与了心力衰竭的病理生理过程，导致心肌重构的发生。Kosar等[15]发现CA125水平与炎性因子[如TNF-α、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)]水平呈正相关。Hamdy[16]研究过度肥胖心力衰竭病人炎性因子、T细胞活化标志物与CA125的关系，结果发现血清中炎性因子(包括TNF-α、IL-6、IL-10)、T细胞活化标志物(sIL-2R/CD25)以及CA125的水平显著高于对照组。相关分析提示，CA125与TNF-α、IL-6、sIL-2R/CD25存在相关性，证明心力衰竭过程中的炎性因素促进了CA125的过度表达。

本研究结果显示，慢性心力衰竭外周血CA125水平与心包积液、胸腔积液、腹腔积液具有相关性(P<0.05)。慢性心力衰竭存在心包积液、胸腔积液、腹腔积液的病人CA125水平明显高于未伴发上述临床征象的病人。其次CA125水平与炎性因子指标TNF-α、IL-1β、IL-18水平呈正相关。证实炎症刺激和浆膜腔渗出共同促进了CA125的过度表达，炎症反应和浆膜腔刺激是导致慢性心力衰竭CA125升高的主要机制。