沙芬酰胺催化新技术的开发与应用

肖映春

摘 要：[目的]开发沙芬酰胺新催化技术，提高收率，减少杂质，实现清洁生产。[方法]以对羟基苯甲醛，间氟溴苄和L-丙氨酰胺盐酸盐为主要原料，开发新催化技术。[结果]原料、催化剂、催化合成方法、简化操作，提高收率、减少杂质，实现清洁生产。[结论]该方法反应条件温和、催化选择性和效率高，操作安全、收率高，杂质少，可作为沙芬酰胺新催化技术开发应用。

关键词：沙芬酰胺;催化;高收率;清洁生产

帕金森疾病是一种比较常见的神经科疾病，老年人群里是帕金森疾病的主要罹患人群。据世界帕金森病协会资料显示：全球现有超过400-600万帕金森病患者，中国帕金森病的诊断标准（2016版）揭示，在我国65岁以上人群的患病率为1700/10万;70岁以上帕金森综合症患病率达3%～5%。普通人认为动作迟缓和颤抖是衰老的正常表现，没有给予足够的认识，最新研究已证实这些症状不是简单的衰老现象，大部分是帕金森病这一神经退行性病变的临床表现。随年龄增长而升高，慢性疾病发生率速度超越的慢性疾病管理策略。中国每年帕金森病新发病例近10万人，在中国养老产业的起步期，慢性疾病管理不足，已成为影响老年人健康的重要疾病之一。

近年来，全球七大药品市场抗帕金森病药市场主要品种是普拉克索、复方左旋多巴苄丝肼为主的10个药物。而这几个药物均已上市场10年以上，在抗帕金森新药上市乏力的影响下，该类药物市场一直低迷，2015年美国FDA批准了左旋多巴卡比多巴新剂型，分别是艾伯维的Duopa和益邦制药的Rytary，这仅是释药技术和给药技术的进步，提高了患者的依从性，对于总体市场增长动力仍然不足。

2017年3月22日FDA批准了意大利赞邦集团（Zambon）及Newron生物制药公司的单氨氧化酶B抑制剂沙芬酰胺（Safinamide），用于延长左旋多巴疗效，商品名Xadago。这也是美国在十多年来首个获批用于治疗帕金森病的新化学实体。

沙芬酰胺是一種新型单胺氧化酶B（MAO-B）选择性抑制剂，通过阻断神经元上电压依赖式钠离子通道，进而调控谷氨酸释放。该药推荐与左旋多巴或者其他帕金森药物合用，用于特发性帕金森病中晚期治疗。可延长左旋多巴有效时间并没有不自主运动副作用。而多项临床试验表明，Xadago可在短期内有效控制帕金森患者运动障碍和运动失调症状，疗效可维持2年。一项为期6个月的双盲对照试验结果显示，Xadago可显着性减少帕金森患者运动症状波动（on-off时间），并降低相关运动障碍发生风险。

1 国内外研究现状及技术对比

目前沙芬酰胺的合成路线有以下几条：

以对羟基苯甲醛以及间氟氯苄为原料，经席夫碱，还原得到最终化合物，这方法原料易得，且工艺简单，易于大规模生产。本产品的研发是在路线三的基础上进行绿色化技术改造，开发了一条适合工业化生产的路线，并申请了多项专利，大大降低了成本，取得了良好的经济效益。

2 实验内容

2.1 实验仪器及试剂

沙芬酰胺合成中所要用到的仪器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ气质联用仪、Melting Point B-545 熔点仪、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全数字化傅立叶超异核磁共振谱仪等。沙芬酰胺合成中所要用到的试剂包括：对羟基苯甲醛，间氟溴苄和L-丙氨酰胺盐酸盐等。

2.2 试验方法

向300mL四口烧瓶中加入100mL甲苯、18.9g间氟溴苄，12g四丁基溴化铵（TBAB）搅拌至澄清，加热至30-35℃，缓慢分批加入12.2g对羟基苯甲醛，升温至70℃搅拌反应2-3h，监测对羟基苯甲醛的含量≦0.5%，TLC监控物料反应完全后，过滤，加热浓缩旋干得到白色或类白色固体SAF-2。于烧瓶中，加入50mL甲醇，10g三乙醇胺，12.5gL-丙氨酰胺盐酸盐搅拌均匀后，分批加入23g SAF-2，升温至50℃反应4-5h，降温至室温，加无5g无水硫酸镁，过滤，取滤液，检测滤液中的水分≦0.5%，若水份不合格，再次向残液中加入10mL甲醇，再蒸馏检测水分，重复多次直接水分合格为止，降至室温。在蒸馏后的滤液中补充甲醇25mL，控制温度至-5～5℃，分三批加入共3.8g硼氢化钠，搅拌反应2h，过滤，减压浓缩得到白色固体，含量99.6%，收率76%。

3 结果分析

目前文献报道的沙芬酰胺合成的三条路线均存在着较大问题。本项目在基本专利路线基础上，进行了大量的实验和技术攻关，解决了原合成路线中存在的一些问题，降低了成本，成功实现了工业化，同时降低三废排放量。与其他工艺相比，创新点如下：

①合成路线上的技术创新。本项目以对羟基苯甲醛为起始原料，没有氯代试剂，从而避免了氯代试剂对反应的影响;同时，溴代的方法副反应少，收率提高，成本大幅下降;②中间体SAF-2的制备采用细粉碳酸钾，收率显著提高，杂质下降，操作简化，室温下实现了反应节约了能源;③中间体SAF-4制备过程中采用“一锅法”直接从SAF-2得到SAF-4，反应条件温和，避免了专利问题，且简化了操作，有利于工艺化大规模生产;④本项目经过技术攻关，开发了全新的成盐精制一锅法工艺，采用丙酮作为溶剂得到药用晶型，避免了专利问题，达到药用要求，单个杂质小于0.1%，外观类白色且收率90%以上，质量和收率得以保障。

4 结论

从沙酚酰胺的整个合成工艺进行分析，该工艺采用溴代避免了氯代避免，减少了副产物，用碳酸钾细粉反应显著提升中间体收率。同时，该工艺采用一锅法合成沙芬酰胺，减少了反应步骤以及三废的产生，创新性的采用丙酮作为纯化剂形成避专利新晶型，是一条环保、经济、友好、可操作性强的工业生产路线。