中医视角下的恶性肿瘤患者症状群研究进展

周慧灵 刘铸 黎雪 关靓 毛启远 李道睿 林洪生

摘要 大多数恶性肿瘤起病隐匿，发现时已经处于中晚期的患者较多，恶性肿瘤患者往往经历着多重症状的困扰，学术界将这些有集群現象的症状集合称之为症状群。中医药在恶性肿瘤的治疗中具有多靶点、综合调节等优势，其对症状群的干预值得进一步探索，文章对目前国内外症状群的相关研究进行综述。

关键词  恶性肿瘤;集群现象;症状群;中医药;多靶点;作用机制;疗效评价;研究进展

Progress in Research of Symptom Clusters of Malignant Tumor Patients from the Perspective of Traditional Chinese Medicine

ZHOU Huiling^1，2，LIU Zhu^1，2，LI Xue¹，GUAN Liang^1，2，Mao Qiyuan^1，2，LI Daorui¹，LIN Hongsheng¹

（1 Department of Oncology，Guang′anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Most malignant tumors have insidious onset，and many patients are already in the middle and advanced stage when they are diagnosed.Malignant tumor patients often suffer from multiple symptoms，and in the academic circle these clusters of symptoms are called symptom clusters.Traditional Chinese medicine（TCM）has the advantages of multi-target and comprehensive regulation in the treatment of malignant tumors，and its intervention in the symptom clusters is worth further exploration.This paper reviewed the related researches of symptom groups at home and abroad.

Keywords Malignant tumor; Clusters of symptoms; Symptom clusters; Traditional Chinese medicine; Multiple targets; Mechanism of action; Efficacy evaluation; Research progress

中图分类号：R273 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.08.027

恶性肿瘤在我国的发病率与死亡率居高不下[1-4]，研究表明1998—2005年间，我国肺癌的发病与死亡率约以每年1.63%的速度增加，40岁以上人群的发病率急剧增加，在80～84岁达到峰值[5-6]。现阶段恶性肿瘤最常见的治疗方式有手术切除、化学治疗、放射线治疗、靶向治疗、免疫治疗等[7-14]，疾病本身以及相关的治疗，给患者带来了多重的症状负担，研究发现这些症状往往不是单独出现，而是以一种集群的方式出现，这些具有集群现象的多重症状被学者们称为症状群，多重症状困扰所导致的生命质量低下是目前医护人员进行症状管理中需应对的重要问题。

1 症状群的概念

1.1 症状群的定义

症状群的概念较早出现于心理学、精神病学以及全科医学领域，在心理学与精神病学领域中，应用症状聚类、集群的方法对某些病理生理学机制尚不明确的疾病进行诊断和疗效评价;全科医学中通过多个同时出现的症状进行病理生理学研究，虽然此时期症状群并未有明确的定义，但学者们已经发现在疾病中某些症状往往同时出现，并且具有一定的关联。2001年，Dodd等[15]在进行癌症症状管理的研究中首次提出“症状群”的概念，提出症状群由3个或3个以上，同时存在、相互关联但未必有共同病因学机制的症状组成。2005年，Kim等[16]提出症状群由2个或2个以上同时存在的较为稳定且相互关联的症状组成，并且独立于其他症状群。2010年，Xiao[17]指出，由于测量的症状数量、种类的差异以及所用的统计学方法的差异，会导致所研究的症状群的症状数量存在差异。由疾病症状的多重性、时间依赖性等问题，使得症状群的组成数量、症状之间的关系仍存在争议，但症状群由多个相互关联的症状组成，已经成为目前的]共识。

1.2 症状群的分子机制研究

Wang等[18]一项针对63例自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者的研究表明，血清白细胞介素6（IL-6）、C反应蛋白、可溶性肿瘤坏死因子受体1等细胞因子水平，与患者的疲乏、失眠、食欲不佳等有密切的关系。Miaskowski等[19]的研究表明，白细胞介素8，白细胞介素13，核因子KB2的多态性与情绪-认知症状群严重程度有着密切关系，白细胞介素1受体1、白细胞介素6和核因子KB1与治疗相关症状群的严重因素评分相关。Ji等[20]采用单因素方差分析和logistic回归等方法，对来自两所三级医院的170例中国癌症住院患者进行分析，结果显示白细胞介素6的水平与癌症患者疼痛、疲乏、抑郁、失眠症状群存在一定关联。目前体内外的相关研究表明，症状群的产生与细胞因子存在一定的关联，可能是其产生的机制之一，但仍需要大量的临床研究加以证实。

2 症状群研究的常用方法

2.1 横断面研究

目前，较多的症状群研究采用横断面研究的方法，调查癌症患者在疾病治疗过程中某一时间点的症状，横断面研究着重于某一时间点的症状数量、发生率以及该时间点的症状集群现象。横断面研究的优点在于节省时间和精力，易于对患者此刻出现的症状进行描述与统计，缺点在于不可避免的忽视了肿瘤治疗的长期性，其症状的发生具有一定的多重性与时间依赖性，其症状可能会随着时间而发生变化，某一时间点的症状集群不能准确反映出整个肿瘤发展或者治疗进程中对患者生命质量有较大且较长时间影响的症状群。

2.2 纵向研究

与横断面研究相比，纵向研究引入了时间维度，不仅着眼于某一个时刻，某一些症状群的数量的探索，更加着重于探索在肿瘤进展或者治疗的较长一段时间里，症状群的演变过程。纵向研究主要有验证性研究以及探索性研究2种方法，验证性研究是研究者依据临床经验事先假定几个症状组成的一个症状群，然后通过验证性因子分析、回归分析、结构方程模型等统计学方法进行验证，该方法可以用来分析一个预先确定的症状集群纵向的变化，但可能会漏掉未包含在预设症状群内的对患者有重要意义的一些症状，需要预设的研究者对症状具有较高的把握度。探索性研究是指研究者不预先设定症状集群而是采用多症状评估工具调查患者的症状出现情况，然后采用探索性因子分析法、主成分分析法及聚类分析法等统计学方法加以集群分类，对调查工具的选择具有较高的要求，同时要注意的是探索性研究探索出的症状群可能不具有临床意义[21-22]。

3 中医视角下的恶性肿瘤症状研究

3.1 中医对症状的认识

中医对症状的探索由来已久，并未形成如“症状对”“症状群”等概念，中医通过望、闻、问、切四诊的方法，将搜集到的症状、体征等资料进行归纳总结，逐步形成了“病、症、证”的独特体系。其中“证”是疾病发展过程中，某一阶段的病理生理概括，它包含了多种症状、体征、以及此时的病理生理状况，如中医“气虚证”，既包含了乏力、自汗、气短等自觉症状，也包含了舌质淡、脉弱等体征，同时还包括了“因久病、重病、过度劳累、元气不足等引起的脏腑功能衰退”的病理生理过程。可以看出，中医虽未有症状群这个名称，但一个“证”所包含的多种症状，本身就是一个症状的集群，中医基于多種症状、多种体征等进行疾病诊疗的方法，已经广为沿用且颇具疗效。对于恶性肿瘤患者，疾病以及相关的治疗，往往使得他们经历多重症状的困扰，由于中医药具有综合调节的天然优势，其在症状群模式下的综合干预，对于减轻患者的症状负担，值得进一步探索[23-25]。

3.2 中医对恶性肿瘤症状的现代研究

早期，中医对症状的研究大多基于个人观察、经验总结等方式进行，其样本量少，系统性较差，对症状的描述散在地分布于医案、病例记录等资料中，随着循证医学概念的引入，统计学方法的使用，使得中医对恶性肿瘤症状的研究进入了一个新的阶段。赵翌等[26]基于安德森症状量表（M.D.Anderson Symptom Inventory MDASI），加入了咳嗽、咯痰、心慌、出汗、口苦等十条常见的中医症状，形成了肿瘤常见症状及中医症状调查量表（MDASI-TCM），具有较好的信度以及效度，对中医症状的量化，进行了大胆的探索。目前专门的中医症状量表较少，尚借助于一些普适的症状评价量表进行研究，随着中医相关评价体系的建立，借助于循证医学以及统计学方法，可以使中医症状的研究更为系统，使中医药在恶性肿瘤症状的干预，减轻患者症状负担中发挥更重要的作用。

4 恶性肿瘤患者症状群研究的国内外进展

4.1 国内研究进展

我国症状群的研究起步较晚，相关的研究较少，前期研究主要集中在护理领域。汪丹丹等[27]对胃癌患者化疗期间症状群与生命质量的相关性的研究表明，胃癌患者化疗期间存在如消化道症状群、能量不足症状群、身心症状群、神经症状群等，且其与患者生命质量呈负相关。李楠楠[28]等应用安德森症状评估量表中文版、修订版肺癌特异症状模块对102例准备接受化疗的肺癌患者进行问卷调查，通过探索性因子分析提取症状集群，结果显示化疗前后均存在的症状群为心理症状群、肺癌特异症状群。孟娜等[29]对156例晚期肺癌患者症状群及生命质量进行调查，疾病症状群、胃肠道症状群、疲乏症状群和情绪症状群与患者日常生活困扰呈正相关。

4.2 国外研究进展

国外对症状群的研究较为广泛，涉及到症状群定义、症状群提取、机制以及稳定性等方面。CHOI等[30]用178例晚期肺癌患者进行了一项研究，结果表明，疲乏为最常出现的症状，苦恼是最为严重的症状，利用因子分析的方法，提取出3个症状群：治疗相关症状群、肺癌症状群和心理症状群，这些症状群对生命质量有显著的负向影响。Wong等[31]在同一个进行化疗的患者样本中，从发生率和严重程度2个方面进行症状群的提取，结果显示2种方法都确定了5个相似的症状组，虽然每个组的具体症状都略有不同，但症状群的数量和类型有一定的相似性，这说明，针对同一个样本，研究角度不同，探索出来的症状群具有一定的稳定性。Aynur[32]通过文献综述，认为在组成症状群的症状数量上，应该也将症状对纳入，即支持组成症状群的最小症状数量为2个，而没有上限。

5 恶性肿瘤患者症状群研究的意义与展望

中医药在治疗疾病的过程中，具有多靶点、综合调节的优势，对于恶性肿瘤患者来说，其基于中医理论指导下的对于多种症状的改善、对肿瘤的多层次的调控作用是意义重大的，中医“证”的概念以及通过辨证论治对症状进行干预的模式，对现代医学的症状研究、临床治疗具有一定的启示，拓宽了针对单一症状、单一靶点的治疗模式，使得繁多复杂的症状可以具有综合的干预方式。但也应当引起注意的是，针对同一症状群中不同症状进行干预时，其各个症状的干预强度、干预比例、干预方式仍未有统一的方法，中医从“证”的角度进行多层次、多靶点的调控模式仍值得进一步探索与探究，同时循证医学方法的引入，也为现代中医症状研究提供了新的方法与思路，使得现代中医对症状的研究更加的规范，更具可操作性。

通過对恶性肿瘤患者的症状进行研究，可以探索出一些长期存在、较为稳定且对患者生命质量有较大影响的症状群，有助于医护人员对症状群进行识别，从而应用多重方法进行更有针对性的干预，减轻患者的症状负担。同时，有研究表明，症状群可以作为生命质量、日常生活困扰等指标的预测因子，通过对症状群的研究，可以有计划地提前加以干预，从而减轻相应的症状带来的困扰，提高患者的生命]质量。

参考文献

[1]Chen WQ，Zheng RS，Peter D，et al.Cancer Statistics in China，2015[J].CA CANCER J CLIN，2016，66（2）：115-132.

[2]文洪梅，高娇，陈杨，等.2015年云南省肿瘤登记地区恶性肿瘤发病与死亡分析[J].中国肿瘤，2020，29（1）：22-33.

[3]查震球，戴丹，贺琴，等.安徽省肿瘤登记地区2014年肝癌流行特征分析[J].肿瘤预防与治疗，2019，32（11）：984-987.

[4]沈飞琼，杨金华，李其龙，等.2010—2014年浙江省肿瘤登记地区肝癌发病与死亡分析[J].中国肿瘤，2019，28（10）：764-768.

[5]Zheng RS，Zeng HM，Zuo TT，et al.Lung cancer incidence and mortality in China2011[J].Thorac Cancer，2016，7（1）：94-99.

[6]Ramalingam SS，Khuri FR.Lung Cancer in China：The New Frontier[J].Cancer，2015，12（17）：3058-3060.

[7]姚晓军，刘伦旭.肺癌的流行病学及治疗现状[J].现代肿瘤医学，2014，22（8）：1982-1986.

[8]Lang P，Huang C，Liang SX，et al.Effect of CyberKnife stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma on hepatic toxicity[J]. Onco Targets Ther，2016，9：7169-7175.

[9]Al Bandar MH，Kim NK.Current status and future perspectives on treatment of liver metastasis in colorectal cancer[J].Oncol Rep，2017，37（5）：2553-2564.

[10]Choi SH，Seong J.Strategic application of radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Clin Mol Hepatol，2018，24（2）：114-134.

[11]Anaya DA，Lev DC，Pollock RE.The role of surgical margin status in retroperitoneal sarcoma[J].J Surg Oncol，2008，98（8）：607-610.

[12]Honoré C，Faron M，Mir O，et al.Management of locoregional recurrence after radical resection of a primary nonmetastatic retroperitoneal soft tissue sarcoma：The Gustave Roussy experience[J].J Surg Oncol，2018，118（8）：1318-1325.

[13]Syed YY.Anlotinib：first global approval[J].Drugs，2018，78（10）：1057-1062.

[14]Lu J，Zhong H，Chu T，et al.Role of anlotinib-induced CCL2 decrease in anti-angiogenesis and response prediction for non-small cell lung cancer therapy[J].Eur Respir J，2019，53（3）：3-54.

[15]Dodd MJ，Miaskowski C，Paul SM.Symptom clusters and their effect on the functional status of patients with cancer[J].Oncol Nurs Forum，2001，28（3）：465-470.

[16]Kim HJ，Mcguire DB，Tulman Let al.Symptom clusters concept analysis and clinical implications for cancer nursing[J].Cancer Nurs，2005，28（4）：270-284.

[17]Xiao C.The state of science in the study of cancer symptom clusters[J].Eur J Oncol Nurs，2010，14（5）：417-434.

[18]Wang XS，Shi QL，Shah ND，et al.Inflammatory Markers and Development of Symptom Burden in Patients with Multiple Myeloma during Autologous Stem Cell Transplantation[J].Clin Cancer Res，2014，20（5）：1366-1374.

[19]Miaskowski C，Conley YP，Mastick J，et al.Cytokine Gene Polymorphisms Associated With Symptom Clusters in Oncology Patients Undergoing Radiation Therapy[J].J Pain Symptom Manage，2017，54（3）：305-316.

[20]Ji YB，Bo CL，Xue XJ，et al.Association of Inflammatory Cytokines With the Symptom Cluster of Pain，Fatigue，Depression，and Sleep Disturbance in Chinese Patients With Cancer[J].J Pain Symptom Manage，2017，54（6）：843-852.

[21]李楠楠，吳静，周洁.癌症患者症状群纵向研究现状综述[J].中华护理杂志，2017，52（1）：24-27.

[22]臧瑜.安德森症状评估量表肺癌模块的修订及肺癌患者症状群研究[D].广州：南方医科大学，2013：1-95.

[23]朱敬，朱翰学.论中医“证”及“辨证论治”[J].中华中医药杂志，2017，32（1）：2124.

[24]李涵，孙杨，张晓雨，等.以证统病——中医临床思维的回归与创新[J].世界中医药，2019，14（10）：2552-2556+2562.

[25]胡嘉元，邱瑞瑾，赵晨，等.以病机为主导的中医临床个体化评价方法初探[J].世界中医药，2019，14（10）：2563-2567.

[26]赵翌，刘基巍，Xin Shelly Wang.肿瘤常见症状及中医症状调查量表的设计[J].中华肿瘤防治杂志，2008，15（11）：861-863.

[27]汪丹丹，郑蔚，侯守超，等.胃癌患者化疗期间症状群与生活质量相关性的纵向研究[J].中国全科医学，2019，22（3）：284-291.

[28]李楠楠，陈芬荣，朱惠瑛，等.肺癌患者化疗前后症状群的调查研究[J].解放军护理杂志，2017，34（23）：34-38.

[29]孟娜，钟媛，刘珊珊，等.晚期肺癌患者症状群及生活质量的调查及相关性分析[J].临床肺科杂志，2018，23（3）：433-437.

[30]Choi S，Ryu E.Effects of symptom clusters and depression on the quality of life in patients with advanced lung cancer[J].Euro J of Cancer Care，2018，27（1）：1-8.

[31]Wong，ML，Cooper BA，Paul SM，et al.Differences in Symptom Clusters Identified Using Ratings of Symptom Occurrence vs.Severity in Lung Cancer Patients Receiving Chemotherapy[J].J Pain Symptom Manage，2017，54（2）：194-203.

[32]Aktas A.Cancer symptom clusters：current concepts and controversies[J].Curr Opin Support Palliat Care，2013，7（1）：38-44.