男性乳腺癌患者与女性乳腺癌患者临床病理特征、预后及其影响因素的差异

吴 颖 柔 倩 成 芳

[新疆医科大学第三临床医学院(附属肿瘤医院)特需科，乌鲁木齐市 830011，电子邮箱：1102395584@qq.com]

研究表明，与女性乳腺癌相比，男性乳腺癌并不常见，在所有乳腺癌中占比不到1%，但男性乳腺癌患者的数量在逐渐增加[1-2]。再依奴尔·阿不都外力等[3]对2010～2014年间我院确诊的31 410例主要因恶性肿瘤住院的病历进行分析，发现乳腺癌的诊断例数居首位(共6 554例，占20.87%)，其次为肺癌、宫颈癌，这与国内外的恶性肿瘤发病排序差距较大。既往关于女性乳腺癌的研究较多[4-6]，但针对男性乳腺癌的研究目前相对少，且国外基于性别对比的生存分析的研究结论存在差异[7-10]。由于缺乏专门的指南且相关研究相对较少，男性乳腺癌的诊治均参照女性乳腺癌进行，但男性乳腺癌亦存在其独特的临床病理特征[11]。因此本研究回顾性分析60例男性乳腺癌及同期180例女性乳腺癌患者的临床病理资料，探讨男性乳腺癌患者与女性乳腺癌患者临床病理特征、预后及其影响因素的差异，以期为男性乳腺癌的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料 纳入2010年1月1日至2014年12月31日于新疆医科大学第三临床医学院附属肿瘤医院确诊的60例男性乳腺癌患者作为男性组，纳入标准：经穿刺或者手术病理确诊。排除标准：随访资料不完整。选取同期于该院确诊的6 554例女性乳腺癌患者，纳入及排除标准同上，采用抽签法随机抽取180例患者作为女性组。男性患者的发病年龄为33～86岁，中位年龄为61岁；21例为少数民族，包括维吾尔族14例、哈萨克族4例、回族2例、蒙古族1例；14例有癌症家族史，其中有乳腺癌家族史者3例；26例有基础疾病，仅患心血管疾病者9例、慢性肾功能不全者5例，余12例患者均患2种以上疾病(肾脏疾病、高血压、冠心病)。女性患者发病年龄为24～81岁，中位年龄为46.5岁；56例为少数民族，包括维吾尔族25例、哈萨克族11例、回族20例；8例有乳腺癌家族史；1例有基础疾病，为冠状动脉粥样硬化性心脏病支架植入术后，且此患者因心血管疾病病故。

1.2 病理诊断、分期、分型方法 在本研究中，所有病理和免疫组织化学材料(即苏木精-伊红染色切片、免疫组织化学染色切片和石蜡包埋切片)均通过双盲法得到了两位副主任医师及以上职称的专业病理医生确定。采用半定量细胞核评分法检测雌激素受体(estrogen receptor,ER)和孕激素受体(progesterone receptor,PR)的表达；经荧光原位杂交检测确定人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)阳性表达情况。分期及以ER、PR、HER-2表达和Ki-67百分比为基础的分子分型均根据第8版美国癌症联合会指南[12]和美国国立综合癌症网络指南[13]确定。60例男性中，10例患者因首诊时出现远处转移，均通过原发灶及转移灶穿刺病理确诊，并通过CT、B超及全身骨扫描等检查明确分期。180例女性患者中，12例患者首诊时出现远处转移，均通过原发灶及转移灶穿刺病理确诊，并通过B超、CT及全身骨扫描明确分期。

男性患者中，T分期Tis期0例，T1期23例，T2期17例，T3期6例，T4期14例(因病理提示侵犯皮肤或首诊时皮肤破溃分期为T4)。原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis,TNM)分期Ⅰ期16例、Ⅱ期20例、Ⅲ期14例、Ⅳ期10例；Ⅳ期患者中，肺转移7例、骨转移2例、肝转移1例。分子分型ER(+)47例,PR(+)45例，HER-2(++)2例(经荧光原位杂交检测后确定为未扩增)，Ki-67≥14%者34例。女性患者中，T分期Tis患者16例，T1患者67例，T2患者76例，T3患者14例，T4患者7例(因病理提示侵犯皮肤分期为T4)。TNM分期0期15例、Ⅰ期42例、Ⅱ期74例、Ⅲ期37例、Ⅳ期12例；Ⅳ患者中肺转移4例、骨转移5例、肝转移3例。分子分型中ER(+)119例，PR(+)108例， HER-2(++)4例(经萤光原位杂交检测后确定为扩增)，Ki-67≥14%者145例。

1.3 两组患者的治疗情况 男性患者中，共50例行改良根治术，10例未行手术治疗；共12例患者接受辅助放疗，剂量均为50 Gy/25 f；共43例患者接受化疗，其中26例患者因合并基础疾病而采用CMF方案(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)，其余患者采用ACT方案(多西他赛+表柔比星+环磷酰胺)；共28例患者接受内分泌治疗，其中24例患者使用他莫昔芬，仅3例使用来曲唑，1例患者去势治疗+来曲唑治疗。

女性患者中，127例行改良根治术，41例行保乳术(包括16例原位癌患者采用单纯乳腺肿块切除术)，12例未行手术治疗；88例行辅助放疗，剂量均为50 Gy/25 f；157例行化疗，其中1例因心脏疾病采用CMF方案，10例患者采用AC-TH方案(柔比星+环磷酰胺+紫杉醇+曲妥珠单抗)，其余均采用ACT方案；115例接受内分泌治疗，其中79例采用他莫昔芬，35例使用来曲唑，1例使用阿那曲唑治疗。

1.4 随访 随访时间定义为自确诊之日起至2019年12月31日。随访形式为通过住院病例及门诊复查病例随访，每次随访时需重新登记患者和至少1位家属的联系方式；对于超过6个月未于门诊及住院部就诊者，通过本人及家属联系电话随访。收集的随访资料包括患者的治疗情况、复查情况及生存状态，男性患者中位随访时间为49个月(5～96个月)，女性中位随访时间为63.5个月(8～96个月)。无病生存期指自确诊之日起至疾病复发时的总生存时间；总生存期指自确诊之日起至死亡或者随访截止时的生存时间。

1.5 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier估计法绘制生存曲线，用log-rank检验分析各曲线之间的差异；采用Cox比例风险分析模型进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的临床病理特征的比较 男性组中发病年龄≥70岁、有癌症家族史、合并基础疾病、T分期为T3+T4、浸润性导管癌、Luminal型的患者比例均高于女性组(均P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者的治疗情况的比较 女性组行保乳术、辅助放疗、化疗、内分泌治疗的患者比例均高于男性组(均P<0.05)，见表2。

表1 两组患者的临床病理特征的比较[n(%)]

表2 两组患者的治疗情况[n(%)]

2.3 两组患者总体生存率及无病生存率的比较 所有乳腺癌患者的总体生存率和无病生存率分别为85.4%、76.3%。男性患者的总体生存率和无病生存率分别为64.5%、48.4%，分别低于女性患者的92.7%、86.0%(χ2=32.185，P<0.001；χ2=40.413，P<0.001)。见图1。

图1 男性及女性乳腺癌患者的5年生存率比较

2.4 男女性乳腺癌患者生存情况影响因素的单因素分析 男性组中，T分期为Tis+T1+T2、TNM 分期为0+Ⅰ+Ⅱ、PR(+)、接受化疗或内分泌治疗的患者5年生存率更高(P<0.05)；女性组中，T分期为Tis+T1+T2、TNM 分期为0+Ⅰ+Ⅱ、 接受化疗或内分泌治疗的患者5年生存率更高(P<0.05)。见表3。

表3 不同特征男女性乳腺癌患者5年生存率比较

2.5 男女性乳腺癌患者生存情况影响因素的多因素分析 以T分期(赋值：Tis+T1+T2=0，T3+T4=1)、TNM分期(赋值：0+Ⅰ+Ⅱ=0，Ⅲ+Ⅳ=1)、ER及PR表达情况[赋值均为(+)=0，(-)=1]、化疗(赋值：是=0，否=1)及内分泌治疗情况(赋值：治疗=0，未治疗=1)为自变量，采用Cox回归模型分析男女性乳腺癌患者生存情况(死亡=1，生存=0)的影响因素。结果显示， T分期、TNM分期、PR状态及是否内分泌治疗为男性乳腺癌生存情况的独立影响因素(均P<0.05)，而TNM分期、是否化疗或内分泌治疗为女性乳腺癌生存情况的独立影响因素(均P<0.05)，见表4～5。

表4 男性乳腺癌患者生存情况影响因素的多因素分析

表5 女性乳腺癌患者生存情况影响因素的多因素分析

3 讨 论

乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤，与之相比，男性乳腺癌较为罕见[1]。由于男性乳腺癌发病比女性晚5～10年，其高发年龄为68～71岁，且多数患者患有基础疾病[14-15]，因此男性乳腺癌接受辅助治疗没有女性患者积极。本研究中，男性患者的中位年龄达61岁，男性组中发病年龄≥70岁、合并基础疾病的患者比例均高于女性组(均P<0.05)，符合上述特征。Korde等[16]的研究表明，男女性乳腺癌均以非特殊型浸润性导管癌为主要病理类型；Ottini等[17]报告的378 例男性乳腺癌中，浸润性导管癌占87%，其次是导管原位癌(占7.3%)；本研究中男性乳腺癌患者的主要病理类型亦为浸润性导管癌。本组男女性患者均以改良根治术为主要的手术方式[18]，但由于现代女性的审美需求、健康体检及放疗技术的发展，保乳手术比例在女性乳腺癌中增加；由于男性患者没有足够的腺体组织延缓肿瘤向周围的浸润，导致肿瘤易侵及胸大肌或皮肤[19]，且肿瘤多位于乳晕区等因素，故男性乳腺癌患者不宜行保乳手术[20]。男性患者因乳腺组织少，肿瘤更易侵袭乳头或局部皮肤，故术后放疗的比例较女性患者高[21]。但在本研究中，大部分男性患者均接受改良根治术，无行保乳术的病例，而女性患者行保乳术比例高，故男性患者接受辅助放疗率较女性患者低(P<0.05)。

乳腺癌在我院主要恶性肿瘤构成比中位居首位，且5年总生存率为85.01%，高于上海浦东(81.90%)和浙江省(80.26%)[3]，呈发病比例高、生存率相对较高的特点。本研究中，乳腺癌患者的总体生存率为85.4%，与既往研究报告结果[3]相似；男性患者的总体生存率和无病生存率均低于同期女性患者(P<0.05)，这与国内外研究结论[22-23]相似；男性患者的5年总生存率高于、5年无病生存率低于国内其他研究结果(60.5%，54.8%)[24]，但均低于国外患者的总体生存率(68.1%)和无病生存率(50.0%)[25]，这提示乳腺癌患者的生存率不仅与疾病本身特点有关，还可能与地区医疗水平有关。

本研究结果显示，T分期、TNM分期、是否行内分泌治疗为男性乳腺癌患者的预后影响因素(P<0.05)，与既往多数研究结论[26-27]相似。本研究中，男性患者Luminal型占比较同期女性患者高。有学者分析了1996～2005年美国的SEER数据库，结果表明，在这一期间由于内分泌治疗的广泛应用，女性的病死率下降了42%，但男性只下降了28%，可能是因为男性患者未接受或延迟接受内分泌治疗，而这或与男性对药物的不良反应较高而导致服药依从性降低有关[28]。由于乳腺癌具有高度异质性[29]，分子分型并不能完全反映肿瘤的特征。有研究纳入了1990～2010年322例ER(+)/PR(+)和355例ER(+)/PR(-)的男性乳腺癌患者的资料进行生存分析，结果显示ER(+)/PR(-)的男性乳腺癌患者的总体生存情况较ER(+)/PR(+)的男性乳腺癌患者更差[30]。本研究结果亦显示，PR状态是男性乳腺癌的独立预后影响因素(P<0.05)，PR(-)的患者死亡风险更高。此外，化疗亦是影响女性乳腺癌患者的预后影响因素(P<0.05)，然而在男性组中化疗对患者的预后并无影响。这表明与同期女性乳腺癌患者不同，男性患者从化疗中获益不明显，这可能是因为化疗副反应大，而男性患病年龄偏大，且伴较多基础疾病，耐受力差。

随着体检及早诊早治等公众健康教育的普及，男性乳腺癌的检出率逐渐提升。与女性乳腺癌患者相比，男性乳腺癌患者发病较晚，合并基础疾病较多，辅助治疗欠积极；男性患者Luminal型占比高，内分泌治疗更提高其生存率，但其内分泌治疗率低，且乳腺癌具有高度异质性，目前男性从内分泌治疗中的获益尚不如同期女性明显。而肿瘤分期、内分泌治疗情况、PR状态均可影响男性乳腺癌患者预后，因此需更加关注PR状态对预后的影响，以及PR状态与内分泌治疗有效性的关系。