西格列汀对胰岛素抵抗的2型糖尿病患者HOMA-IR影响的真实世界研究

叶尧瑶 曹琴 阮泓寅

摘要：目的  觀察临床实践中西格列汀单一或联合治疗对存在胰岛素抵抗的2型糖尿病（T2DM）稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的影响。方法  选取2018年3月～2019年10月在合肥市第八人民医院就诊的T2DM患者99例，采用随机数字表法分为A组（51例）和B组（48例）。A组采用西格列汀单一或联合其他口服降糖药或甘精胰岛素治疗，B组采用非西格列汀治疗，比较两组治疗前后的HOMA-IR、HbA1c、体重、血脂、HbA1c≤7%达标率、胰岛素使用率及低血糖事件发生率。结果  两组治疗前后HbA1c、甘油三脂比较，差异有统计学意义（P<0.05）;A组治疗前后体重、HOMA-IR比较，差异有统计学意义（P≤0.05），B组治疗前后体重、HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P≥0.05）;组间比较显示：治疗后两组HbA1C和体重比较，差异无统计学意义（P≥0.05），但A组HbA1c和体重的下降幅度优于B组;治疗后两组甘油三酯和HOMA-IR比较，差异有统计学意义（P≤0.05）。相关分析显示，HOMA-IR改善与体重下降和甘油三酯下降呈正相关（r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030），与HbA1c的下降无相关性（r=0.061，P=0.671）。结论  西格列汀可改善胰岛素抵抗的T2MD患者的HOMA-IR，这种作用与体重的下降和甘油三酯改善有关，与HbA1c的下降无关。

关键词：西格列汀;HOMA-IR;2型糖尿病

中图分类号：：R587.1                               文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.025

文章编号：1006-1959（2020）17-0089-04

Abstract：Objective  To observe the effect of sitagliptin single or combined treatment in clinical practice on the insulin resistance index （HOMA-IR） of type 2 diabetes （T2DM） homeostasis model with insulin resistance.Methods  A total of 99 patients with T2DM who were treated at Hefei Eighth People's Hospital from March 2018 to October 2019 were selected and divided into group A （51 cases） and group B （48 cases） by random number table. Group A was treated with sitagliptin alone or in combination with other oral hypoglycemic drugs or insulin glargine， and group B was treated with non-sitagliptin. The HOMA-IR， HbA1c， body weight， blood lipids，HbA1c≤7% compliance rate， insulin usage rate and incidence of hypoglycemia events.Results  The comparison of HbA1c and triglycerides before and after treatment between the two groups was statistically significant （P<0.05）; the differences in body weight and HOMA-IR before and after treatment in group A were statistically significant （P≤0.05）.There was no statistically significant difference in body weight and HOMA-IR of group B before and after treatment （P≥0.05）; comparison between groups showed that there was no significant difference in HbA1C and body weight between the two groups after treatment （P≥0.05）， but group A the reduction of HbA1c and body weight was better than that of group B; after treatment， the difference in triglyceride and HOMA-IR between the two groups was statistically significant （P≤0.05）. Correlation analysis showed that HOMA-IR improvement was positively correlated with weight loss and triglyceride reduction （r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030）， no correlated with HbA1c reduction（r=0.061，P=0.671）.Conclusion  Sitagliptin could improve HOMA-IR in patients with insulin resistance and T2MD. This effect was related to weight loss and triglyceride improvement， was not related to the decrease of HbA1c.

Key words：Sitagliptin;HOMA-IR;Type 2 diabetes

西格列汀是一种二肽基肽酶4（DDP-IV）抑制剂，上市已十余年，安全性和耐受性已得到广泛地认证[1]，其降低糖化血红蛋白（HbA1c）和血糖的作用得到肯定。胰岛素抵抗和β细胞衰退是2型糖尿病（T2DM）病理基础。研究显示[2]，新发2型糖尿病患者使用西格列汀治疗后可改善胰岛素抵抗。真实世界为了血糖控制达标患者常多种降糖药或抗高血糖的药物联合应用，病情的复杂化和治疗方案的多样化与随机对照试验中患者变化因素可控性存在较大差异。本研究从临床实际应用角度探讨西格列汀对存在胰岛素抵抗的T2DM患者HOMA-IR的影响，旨在为该病的临床治疗提供参考，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选择2018年3月～2019年10月在合肥市第八人民医院内分泌科就诊的T2DM患者99例为研究对象。纳入标准：血糖控制未达标（HbA1c>7%），稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥2.70;排除标准：①糖尿病酮症、急慢性胰腺炎病史;②合并中重度肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）<45 ml/dl]或肝功能不全（CTP评分≥10分）;③纽约心功能IV级、妊娠[3];④恶性肿瘤患者。采用随机数字表法分为A组（西格列汀治疗组）51例和B组（非西格列汀治疗的对照组）48例。

1.2方法  所有入选患者均住院进行糖尿病教育、测量体重（kg），根据《中国成人血脂防治指南-2016修订版》调整他汀类药物;甘油三脂（TG）≥5.00 mmol/L时短期联用贝特类药物使TG<5.00 mmol/L，然后指导患者进行生活方式干预。所有患者均行胰島素强化治疗（甘精胰岛素+门冬胰岛素）1～2周，当指尖空腹血糖（FBS）≤6.00 mmol/L和餐后2h血糖（PG 2h）≤10.00 mmol/L持续3 d，停止强化并测定患者血浆FBS和空腹胰岛素（FINS）水平，计算HOMA-IR（FBS×FINS/22.50 mU/L×mmol/L）。根据《2018年ADA/EASD2型糖尿病治疗共识》提供的T2DM治疗路径，两组均改为口服降糖药物。A组应用西格列汀单一或联合其他类型降糖药物（双胍类、α糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、磺脲类或非磺脲类胰岛素促泌剂）治疗，B组应用除西格列汀之外的其他类型降糖药物单一或联合治疗，使FBS≤7.00 mmol/L，PG 2h≤10.00 mmol/L。所有入组患者均在门诊随访12个月。随访期间患者自我血糖检测，每3个月我院门诊检测1次HbA1c，根据自我检测的血糖记录和HbA1c调整口服药物的剂量和种类，尽可能使HbA1c<7%。9个月后两组中HbA1c仍≥9%的患者，加用甘精胰岛素治疗。第12个月在门诊再次行FBS、FINS、大生化检测、HbA1c测定，测量体重。随访期间根据患者自我检测记录和自我病史汇报结果判断低血糖事件。

1.3观察指标  比较两组治疗前后的HOMA-IR、HbA1c、体重、血脂、HbA1c达标率（≤7.0%）、胰岛素使用率及低血糖事件发生率。低血糖判断标准：轻度：血糖≤3.90 mmol/L，无低血糖症状;中度：血糖≤3.90 mmol/L有低血糖症状未经处理或自我处理后消失;重度：血糖≤2.80 mmol/L，或需要他人帮组的低血糖。

1.4统计学方法  所有数据均使用IBM-SPSS 14.0版本统计软件进行分析处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采取单因素方差分析，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料以（%）表示，采用？字2检验。相关分析应用Spearman检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组随访情况比较  最初入选患者分别为60例，A组失访5例，1例因肾功能恶化（CrCl）<45 ml/dl退出，1例因急腹症、血淀粉酶升高疑为急性胰腺炎退出，2例因心机梗死退出，最终完成观察患者51例;B组失访3例，3例因肾功能恶化退出，2例因脑卒中退出，3例因纽约心功能分级Ⅳ级退出，1例因心肌梗死退出，最终完成观察患者48例。

2.2两组一般资料及治疗情况比较  两组年龄、性别、病程、CrCl、合并症和治疗后HbA1c达标率、低血糖事件及不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组的单药治疗率、非胰岛素促泌剂和胰岛素促泌剂使用率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;B组需要胰岛素治疗率高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3两组治疗前后血液指标及体重比较

2.3.1组内比较  两组治疗前后HbA1c、甘油三酯比较，差异有统计学意义（P<0.05）;A组治疗前后体重、HOMA-IR比较，差异有统计学意义（P<0.05），B组治疗前后体重、HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗前后总胆固醇、低密度脂蛋白比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3.2组间比较  治疗前两组HbA1c、体重、HOMA-IR、血脂谱比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组HbA1c、体重、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组TG、HOMA-R比较，差异有统计学意义，见表2;治疗后A组HbA1c下降了（-3.11±2.07）%，B组下降了（-2.32±1.46）%，两组比较，差异有统计学意义（P=0.031），见图1;A组体重下降（-2.91±3.75）kg，B组体重下降（0.38±4.06）kg，差异有统计学意义（P=0.000），见图2。

2.4 HOMA-IR与体重及TG的相关分析  HOMA-IR改善与体重下降和TG下降呈正相关性（r=0.631，P=0.000;r=0.451，P=0.030），与HbA1c的下降无相关性（r=0.061，P=0.671）。

3讨论

“糖毒性”是指高血糖状态下胰岛β细胞去分化和凋亡增加，从而影响β细胞功能，导致血糖进一步恶化的一种恶性循环。本研究在入组之前应用速效人胰岛素类似物联合甘精胰岛素对血糖未达标患者进行为期1～2周的强化治疗，旨在尽可能地降低“糖毒性”的影响。外源胰岛素与内源性胰岛素具有相同的免疫原性，影响实验室检测结果从而影响稳态模型的评估。本研究中应用速效胰岛素控制餐后血糖，因其半衰期短（4～6 h）经5个半衰期后血药浓度基本清除，尽可能减少对实验室产生影响。甘精胰岛素虽然半衰期长，但有研究报道其并不影响胰岛素的实验室检测结果[4]。本研究中选择门冬胰岛素类似物和甘精胰岛素类似物旨在尽可能地避免外源性胰岛素对稳态模型的影响。

本研究中两组经过药物治疗1年后HbA1c达标率（≤7.0%）相似，分别为80.41%和75.00%，高于国内外的文献报道[5]。其可能原因为一方面本研究纳入的研究对象均为胰岛素抵抗患者，不同作用机制的药物联合应用可改善其胰岛素抵抗和胰岛素相对分泌不足的缺陷，从病理生理机制上纠正了糖的代谢异常;另一方面在治疗过程中强化教育督导和自我血糖监测，这两种措施均有助于患者血糖控制达标。

正常人群中肠促胰岛素效应占胰岛素分泌总量的70%左右，其中90%源自胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素样肽（GIP）的生物作用。2型糖尿病这一效应明显减弱或丧失[6]。西格列汀通过抑制DDP-IV酶对GLP-1的降解，使血液循环中GLP-1浓度升高，改善2型糖尿病患者的肠促胰岛素效应。观察结束时两组HbA1c达标率和HbA1c浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05），但A组的HbA1c下降幅度高于B组，提示西格列汀与不同作用机制的药物联用进一步优化患者的血糖控制。

“双激素模型”理论认为胰岛素的作用和分泌缺陷、胰高血糖素不当分泌是T2DM血糖升高两个主要原因，胰高血糖素对餐后和空腹血糖贡献率为50%。GLP-1生理作用除促进胰岛β细胞分泌胰岛素外，还直接抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素[7]，另外GLP-1通過促进胰岛D细胞分泌生长抑素间接抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素。GLP-1的这种抑制作用仅在血糖超出正常空腹水平时明显，血糖浓度低于正常空腹水平时抑制作用消失。研究发现[8]，DDP-IV抑制剂还通过促进肠内其他物质的释放间接抑制胰高血糖素分泌（如GIP）糖化血红蛋白浓度取决于血糖的平均值和血糖波动两方面情况。本研究中两组治疗后HbA1c比较，差异无统计学意义（P>0.05），但西格列汀治疗的患者总低血糖发生次数和中度低血糖发生次数低于对照组，差异无统计学意义（P>0.05），且糖化血红蛋白下降幅度高于对照组，提示西格列汀治疗组患者血糖波动幅度相对较小，这一结果可能的解释是与上述机制有关。

肥胖是胰岛素抵抗的独立因素之一。空腹高胰高血糖素与肥胖紧密相关（肝脏-a细胞轴），是胰岛素抵抗患者空腹血糖难以控制的主要原因[6]，有文献报道认为胰高血糖素与HOMA-IR呈正性相关[9]。西格列汀对胰高血糖素的抑制作用是其降低空腹血糖的主要机制[10]，因此，理论上西格列汀可改善HOMA-IR。本研究中与对照组和治疗前比较，西格列汀治疗后患者HOMA-IR得到明显改善。西格列汀对体重的影响报道不一，多数研究认为是中性，本研究相关分析显示HOMA-IR改善与体重下降呈正相关。治疗后两组体重比较，差异无统计学意义（P>0.05），但西格列汀治疗的患者体重下降幅度高于对照组，可能与两组所联合应用的药物类别差异有关。长期胰岛素治疗可使体重增加，本研究中对照组胰岛素使用率高于西格列汀治疗组，提示西格列汀与非胰岛素联合应用能有效减轻体重。“脂毒性”理论认为循环中游离脂肪酸浓度增高是胰岛素抵抗的另一重要因素。脂肪组织在释放游离脂肪酸的同时释放甘油三脂，故血浆中甘油三酯水平可反应游离脂肪酸酸的浓度，是间接放映HOMA-IR指标之一。动物实验显示西格列汀明显改善肥胖大鼠HOMA-IR和甘油三脂水平[11]。本研究中两者治疗后甘油三酯均有明显改善，但西格列汀治疗的患者甘油三酯下降水平明显高于对照组，且相关分析显示HOMA-IR改善与甘油三酯下降呈正相关。

综上所述，西格列汀可改善胰岛素抵抗患者的HOMA-IR，这一效应可能与患者体重的下降和甘油三酯的改善有关。

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收稿日期：2020-06-21;修回日期：2020-08-11

编辑/肖婷婷