酸和胺直接缩合制备酰胺的进展

韩焕蓬，邢文国，武玉民，冯维春

（1 青岛科技大学化工学院，山东青岛266042；2 山东省化工研究院，山东济南250014）

酰胺类化合物是一类非常重要的有机分子，广泛存在于许多天然产物和现代药物中，同时也是合成其他大分子物质的关键中间体[1-4]。从小规模的实验室合成到大规模的工业生产，酰胺键都普遍存在，然而这些常用的酰胺合成方法都存在许多弊端，资源的浪费以及环境的污染日益受到人们的关注。2005 年，美国化学学会绿色化学研究所药物圆桌会议（ACS GCIPR）成立，旨在“鼓励创新，同时促进绿色化学融入制药行业”，同时在2007年，研究所将“高效、经济地合成酰胺”作为有机化学的顶级挑战[5]。因此，开发一种高效的酰胺化方法十分迫切。

很多生物学家和化学家一直将酰胺键的构建放在第一位。最初的策略是将羧酸活化，主要有酰卤法、混合酸酐法、活化酯法、酰基叠氮法[6]，然后再与胺反应形成酰胺，但这些方法制备过程繁琐。目前，应用较多的是偶联试剂法[7-12]，但该法原子经济性差，反应过程生成大量的副产物，与绿色化学理念相悖[13]。因此，寻找一种催化直接酰胺化方法[14-17]引起研究者的极大兴趣。本文对近年来的重要进展进行了综述，并在绿色可持续发展的背景下评估这些新方法，确定未来的研究方向。

1 硼类催化剂催化直接酰胺化

1.1 取代芳基硼酸

1.1.1 邻甲基苯硼酸和邻硝基苯硼酸

2013 年，Liu 等[18]对7 种不同取代基的苯基硼酸进行了研究，催化剂结构见图1，在不同干燥方式和不同溶剂条件下考察其催化活性。以N-Boc-脯氨酸作为羧酸与苄胺反应的模型中，发现邻硝基苯基硼酸和3,4,5-三氟苯基硼酸的催化活性最高，在氟苯作溶剂回流温度下反应18h，收率最高可达90%。然而在后续的二肽合成实验中发现，7 种芳基硼酸单独的催化效果都不理想，但是意外地发现使用邻甲基苯硼酸（5%，摩尔分数）和邻硝基苯硼酸（50%，摩尔分数）共同催化时取得了较好的结果，开创了芳基硼酸协同催化直接酰胺化反应的先例[19]。

图1 催化剂结构及其催化的酰胺化反应［18］

1.1.2 3,5-双（三氟甲基）苯硼酸

2016年Ishihara等[20]在Liu的研究基础上，考察了3,5-双(三氟甲基)苯硼酸、5-甲氧基-2-碘苯硼酸等和4-二甲氨基吡啶（DMAP）、4-二甲氨基吡啶N-氧化物（DMAPO）、4-甲氧基吡啶N-氧化物（MPO）等协同催化酰胺化的效果。反应方程式见图2，发现在氟苯（沸点85℃）或甲苯（沸点110℃）共沸回流条件下，3,5-双(三氟甲基)苯硼酸和DMAPO在共同催化芳香族羧酸、α-支链羧酸和有位阻的胺反应时更有效，同时催化剂用量可以降至2.5%（摩尔分数），目标产品酰胺的收率在70%～98%，而5-甲氧基-2-碘苯硼酸和DMAPO 对α-非支链羧酸和胺反应的催化效果更好，最高收率达99%。

图2 芳基硼酸和DMAPO共同催化的酰胺化反应［20］

1.1.3 3,5-二硝基-4-甲基苯硼酸

2017 年，Ishihara 等[21]研究设计了两种新型的硼酸-碱配合物作为酰胺缩合反应的催化剂。首先是开发了阴离子交换树脂（DOWEXTM）结合硼酸作为酰胺化的预催化剂，结构如图3。在以氟苯作溶剂[22]、共沸回流条件下，催化剂用量的摩尔分数仅为5%，很好地催化3-苯基丙酸和苄胺生成相应的酰胺，反应收率达到99%。除此之外，该催化剂也适用于芳香族羧酸、N-Boc-β-氨基酸或α-支链羧酸与伯胺或仲胺之间的缩合，收率在87%～98%。同时该催化剂最大的优点是重复使用10 次，催化活性无明显的损失。

图3 DOWEXTM结构和预催化剂结构［21］

其次，在邻硝基苯硼酸的基础上，还设计了3,5-二硝基-4-甲基苯硼酸和DMAPO或DMAP的配合物，其中与DMAPO 结合的配合物在催化苯甲酸和正己胺的反应中收率最高可到99%。值得一提的是，该催化剂由于在低温的非极性溶剂中的溶解性差，反应后可形成固体沉淀进行回收利用。

1.1.4 2,4-双（三氟甲基）苯硼酸

2018 年，Whiting 等[23]对目前公认的单酰氧基硼酸（可看作是羧酸与芳基硼酸1∶1 形成的混合酸酐）活性中间体[24]催化酰胺化反应的机理提出了质疑，并且通过观察和计算，提出了更合理的新的代替机理，即形成B-X-B 结构的活性物质，催化机理见图4。

依据新的催化机理，2018 年，Wang 等[25]对14种芳基硼酸进行了筛选，包括2,4-双(三氟甲基)苯硼酸、2,6-双(三氟甲基)苯硼酸、2-五氟硫烷基苯硼酸等催化剂。在二氯甲烷作溶剂，3Å（1Å=0.1nm）分子筛作为除水剂时，催化布洛芬与苄胺的反应中2,4-双(三氟甲基)苯硼酸展示出非常高的催化活性，收率达到97%。

该催化剂在催化线性、α-支链、芳香族或杂环羧酸与脂肪族或芳香族胺的酰胺化反应中效果较好，收率最高可达99%。此外，在催化吡嗪-2-羧酸与L-苯丙氨酸甲酯的反应中以高收率得到合成硼替佐米的关键中间体，并且没有任何的差向异构化。但是对于氨基受保护的氨基酸不具有催化性，因为有可能产生稳定的无活性复合物。

1.1.5 苯基硼酸

2018 年，Wei 等[26]以苯硼酸、1,4-苯二硼酸、4,4-联苯基二硼酸为催化剂进行实验，发现苯硼酸在以氟苯为溶剂，在回流温度下使有机酸预反应1h 后，再加入胺继续反应，能很好地催化脂肪酸和伯胺的直接酰胺化反应，对应酰胺的收率在80%以上，但是对氨基酸类为原料的反应较差。

1.1.6 聚苯乙烯负载的苯基硼酸

2019 年，Du 等[27]以1,4-二乙烯基苯、苯乙烯和4-乙烯苯硼酸为原料，在引发剂偶氮二异丁腈（AIBN）作用下于十二烷醇中制备了聚苯乙烯负载的苯基硼酸催化剂，结构如图5所示，并用于直接酰胺化反应。研究表明，该催化剂在甲苯作溶剂、共沸回流反应24h 条件下，使用5%（摩尔分数）能够较好地催化芳香酸、脂肪酸与芳香胺的酰化反应，收率最高可达92%，同时循环利用3次后仍具有催化活性；但是对于活性较低的4-溴苯甲酸与胺的反应，延长反应时间至70h 仅达到70%的转化率。

1.2 其他含硼化合物

1.2.1 4,5,6,7-四氯苯并[d][1,3,2]二氧杂环戊硼烷

2006年，Ishihara 等[28]合成了4,5,6,7-四氯苯并[d] [1,3,2]二氧杂环戊硼烷，在甲苯或二甲苯溶液中，共沸回流除水，可以有效地催化等摩尔量的羧酸和胺生成相应的酰胺。利用该催化剂合成了多达20 种酰胺，其中对一些大位阻的底物展示出很好的催化活性，目标酰胺的收率在65%～89%。

1.2.2 1,3-二氧杂-5-氮杂-2,4,6-三硼烷（DATB）及衍生物

2017年，Noda等[29]以B3NO2杂环为核心合成了DATB，为了提高催化活性及稳定性，对其进行结构优化，使用间-三联苯作稳定性框架合成了DATB一系列衍生物，结构如图6。

甲苯作溶剂，在80℃下使用4Å 分子筛作除水剂，DATB的衍生物1～3催化2-苯基异丁酸与4-氟苄胺的酰胺化反应收率中等，只有40%左右。而衍生物4在催化此反应时收率可达95%，同时衍生物4对苯胺与有空间位阻的脂肪酸和芳香酸的反应催化效果明显，0.5%（摩尔分数）的催化剂量完全可以催化简单的伯胺与苯甲酸的反应，相应的酰胺收率在70%～95%。在某些情况下对于不被保护的氨基可以实现选择性酰胺化。

2018 年，他们又对该催化剂适用的底物范围进行拓展探究[30]，可成功地用于寡肽的合成，只出现少量的差向异构化。

图4 芳基硼酸催化反应机理［23］

图5 聚苯乙烯负载的苯基硼酸催化剂的合成［27］

图6 DATB及衍生物结构［29］

1.2.3 三（2,2,2-三氟乙基）硼酸酯

2017 年，Sheppard 等[31]对几种硼酸酯进行筛选，发现在甲基叔戊基醚（TAME）或甲苯作溶剂，使用Dean-Stark 装置进行除水的条件下，B(OCH2CF3)3作为催化剂，对包括多种伯胺、脂肪胺与简单羧酸、杂环羧酸的反应有着良好的催化效果，收率最高可达95%。同时在催化二肽或者三肽的合成时，获得极好的收率并且没有外消旋化。催化机理如图7所示。

图7 三（2，2，2-三氟乙基）硼酸酯催化机理［31］

2 过渡金属催化剂催化直接酰胺化

过渡金属有d 轨道电子或者有空的d 轨道，在反应中可以提供孤对电子充当亲核试剂，或者提供空轨道充当亲电试剂，形成过渡金属络合物，降低反应活化能，促进反应进行。因此，过渡金属元素为活化中心的催化剂越来越受到科研工作者的关注。

2.1 基于锆的催化剂

2016 年，Tinnis 等[32]以BOC-L-脯氨酸和苄胺为底物，使用四氢呋喃（THF）作溶剂，10%（摩尔分数）四氯化锆作催化剂，在氩气氛围、温和反应条件下高收率地合成了(S)-2-(苄基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，反应方程式见图8，并且没有外消旋化手性氨基酸。反应使用4Å 分子筛进行除水，反应条件明显温和，反应温度较低，未见对映异构体发生外消旋。该催化剂对于苄胺、杂环胺等反应底物有较好的催化效果，最高收率达到99%。

图8 四氯化锆催化的酰胺化反应［32］

2017 年，Lundberg 等[33]在之前的研究基础上，以苯乙酸和苄胺用作反应的模型底物，探索了四氯化锆作为催化剂催化直接酰胺化的反应机理。催化机理见图9，首先锆盐形成七配位的中间体。

研究结果发现，过量的胺对实验是有利的，合理的胺浓度对设计更有效的反应方案影响甚大，较高的胺浓度可以降低催化剂用量。带有不同取代基的苯甲酸反应速率也不一样，当带有吸电子基团时，反应速度明显快[34]。同时胺的质子化会导致胺的亲核性下降，不利于酰胺化。

2019年，Lundberg等[35]在研究苯乙酸和苄胺的酰胺化反应时，考察了Hf(OTf)4和Zr(Cp)2(OTf)2的催化效果，发现在70℃、THF 溶液中反应48h，2%（摩尔分数）Zr(Cp)2(OTf)2的催化效果更好，目标产物的收率高达94%。同时该催化剂在催化脂肪胺和苯甲酸及其衍生物反应时效果较好，大部分收率都在90%以上，但是在催化芳胺和仲胺酰化反应时，需要提升温度至100℃，增大催化剂摩尔分数至10%。

2.2 基于铌的催化剂

2015年Ali 等[36]对28种非均相和均相催化剂包括五氧化二铌、铌酸、二氧化锆、氧化锌、三氟甲磺酸钪等，针对不同类型的酸和胺进行了实验探究。以正十二烷酸和苯胺为反应模型，在N2氛围、甲苯共沸回流脱水的条件下，五氧化二铌的催化效果最好，收率最高可达99%，反应方程式见图10。

图9 四氯化锆催化机理［33］

图10 五氧化二铌催化的酰胺化反应［36］

该催化剂可以通过煅烧铌酸来获得，具有较好的耐碱性和耐水性，对于带有吸电子或给电子基团的苯胺和苄胺以及杂环胺、脂肪胺等与脂肪羧酸的反应具有良好的催化效果，反应收率在80%～98%，但是对于活性较低的氯取代苯胺和烯丙胺，需要更高的反应温度。该催化剂的优点是廉价易得，重复使用5次而催化活性无明显降低。

随后，在2018 年，Shimizu 等[37]在此基础上对底物进行扩展研究时发现，五氧化二铌是合成酰亚胺的有效催化剂，其催化效果要好于二氧化钛和三氧化二铝，研究表明，在温和条件下（68℃），使用少量五氧化二铌（0.29%，摩尔分数）可以催化含有各种不同官能团的脂肪胺和芳香胺与琥珀酸的反应，能以高产率得到相应的酰亚胺产物。

2.3 基于镍的催化剂

2018 年，Cheng 等[38]选择苯乙酸和苄胺作为模型底物，研究了不同催化剂的性能，包括NiCl2、NiCl2·6H2O、DPPE·NiCl2、DPPP·NiCl2、NiCl2(PPh3)2、(CH3COO)2Ni 和Ni(acac)2。实验在密封容器中进行，不使用任何干燥剂，在10%（摩尔分数）NiCl2作为催化剂存在下，甲苯作为反应溶剂反应20h，可以有效使苄胺和苯乙酸衍生物直接酰胺化，最高收率达99.2%。产品易于纯化，催化剂易于回收，催化剂可以循环使用3次而不会损失活性。但是对于催化循环中中间体的详细结构尚不清楚，有待进一步考察。

2.4 基于铪的催化剂

2019 年，Francisco 等[39]制备了多金属氧酸盐（POM）为配体支架保护锆或铪不被水解的新型催化剂，以苯乙酸和苄胺为模型底物分别研究了其催化酰胺化反应的性能。结果表明，二甲基亚砜作溶剂、反应温度70℃条件下，铪和POM 结合形成的催化剂催化效果更好，收率可达90%，反应式如图11 所示。此外，该催化剂对芳香胺、含有N、S、O的杂环胺以及未受保护的氨基酸（色氨酸、组氨酸、丝氨酸）等底物的酰化反应均有较好的催化效果，反应收率最高可达99%。

图11 MNBA和DMAPO共同催化酰胺化反应［39］

3 其他催化剂催化直接酰胺化

3.1 MNBA和DMAPO

2010 年，Shiina 等[40]使用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐（MNBA） 和4-二甲氨基吡啶N-氧化物（DMAPO）组成的新系统，在二氯甲烷作溶剂，室温条件下，有效催化3-苯丙酸与芳香胺或杂环胺获得相应酰胺，最高收率可达87%，同时可在温和条件下催化合成寡肽，几乎没有外消旋化，催化机理如图12所示。

图12 MNBA和DMAPO共同催化酰胺化反应［40］

3.2 离子负载Ph3P

2013 年，Togo 等[41]开发了一种离子负载Ph3P的新型催化剂IS-Ph3P，研究结果发现IS-Ph3P、BrCCl3与Et3N的组合是酰胺化的最佳反应体系。该体系对于带有各种取代基的苯甲酸、脂肪酸与芳香胺、杂环胺的反应有着较好的效果，THF 作溶剂，60℃反应6h，最高收率可达99%。衍生自IS-Ph3P的副产物IS-Ph3PO，可以高产率回收并且可以还原成IS-Ph3P 重复利用，该催化剂结构如图13所示。

图13 IS-Ph3P结构［41］

3.3 介孔二氧化硅

2015 年，Komura 等[42]考察了介孔二氧化硅SBA-15（具有高度有序的六边形直孔结构）对直接酰胺化反应的催化活性，除苯胺外，该催化剂在催化带有取代基的芳香族羧酸或脂肪族羧酸与脂肪胺反应时都可以取得中等至极好的收率。尤其用于催化合成普鲁卡因酰胺中间体的反应时，甲苯作溶剂共沸回流反应24h，该催化剂可以以99%的收率重复使用5次。然而对于该催化剂的催化机理，没有给出详细的解释。

2016年，他们在此基础上对8种具有不同结构的介孔二氧化硅催化剂进行研究[43]，包括空间群为p6mm 的MCM-41（具有均一孔径及长程有序介孔结构）[44]、SBA-15[45]和FSM-16（具有大小均一呈蜂巢状介孔结构）[46]，空间群为的MCM-48（具有约2.6nm 均一孔径及两套相互独立的三维螺旋孔道网络结构）[47]和KIT-6（具有7～8nm 孔径及立方晶系结构）[48]，空间群为Fm-3m 的FDU-12（具有约10nm均一孔径及面心立方晶系结构）[49]和KIT-5（具有三维大孔笼型面心立方晶系结构）[50]，空间群为的HOM-11（具有双峰三维立方介孔结构）[51]。使用等摩尔量的棕榈酸和己胺作为模型底物进行反应，在甲苯回流条件下，发现空间群为p6mm 的介孔二氧化硅MCM-41 和SBA-15 的催化活性明显比其他催化剂要高，最高收率可达99%，反应式如图14所示。

研究表明该催化剂的催化活性来自于表面硅烷醇（SiOH），同时与比表面积、孔径以及结构有关。硅烷醇作为一个活性催化位点，当硅烷醇密度过高时，相邻硅烷醇基团之间往往形成较强的氢键，不利于反应的进行；此外，介孔二氧化硅催化剂的比表面积是影响反应速率的主要因素之一，随着比表面积的增大，反应速率呈线性增加；同时反应速率随孔径的增大呈线性增加，在4.5nm左右达到最大值，然后随孔径的增大急剧下降。

2018 年，Ugliengo 等[52]以1-戊胺和甲酸作反应模型，采用光谱测量技术和量子化学模拟，在干燥条件下，对介孔二氧化硅表面的催化机理进行了探索。研究结果是相对作用很弱的SiOH 表面基团对作为特定的位点，可以使反应物的离子对和标准对共存，这是至关重要的，示意图如图15 所示。弱相互作用的硅烷醇基团的作用是帮助建立离子对和标准对的共存，这种共存是酰胺形成的关键，因为标准对是反应物种，而离子对在脱水阶段作为催化剂。标准对与表面SiOH 和离子对的相互作用稳定了亚稳态中间体，事实上，在催化过程中，硅烷醇基团并不直接参与键的形成和断裂。

图14 介孔二氧化硅催化的酰胺化反应［43］

图15 离子对和标准对共存示意图［52］

3.4 硫酰氟（SO2F2）

2019 年，Wang 等[53]将硫酰氟用于催化苯甲酸和苯胺的酰化反应，研究发现，乙腈作溶剂，在N-乙基二异丙胺（DIPEA）存在下，该催化剂室温下可以有效地催化该酰化反应，5h 内催化收率达到82%，反应式如图16。在此基础上，继续探索了SO2F2催化其他底物的性能，发现该催化剂对于芳香酸、脂肪酸以及噻吩、呋喃、吡啶等杂环羧酸类的酰化反应均有很好的催化作用，最高收率能达到99%，但是在催化部分氨基酸与苯胺的酰化时发生了消旋。

图16 硫酰氟催化的酰胺化反应［53］

4 结语

到目前为止，对于酰胺键合成的方法已进行了大量的研究，催化方法由最初的缩合试剂法到催化直接酰胺化方法迈出了一大步。催化方法对于合成含有酰胺键的化合物有着直接的影响，尽管对于有些催化剂存在反应底物有限的缺点，但是对进一步探索和寻求高活性、原子经济性好的催化剂起着举足轻重的作用。

总之，选择合适的催化试剂应该基于高转化率、低成本的准则，考虑到潜在底物的广泛组合，寻找一种通用的催化试剂仍然是一项挑战。在本综述中硼类催化剂和锆盐催化剂有着巨大的潜力，新的硼催化机理的提出将会使更加合理、高效的催化剂出现。也许不久的将来，会开发出这类新催化剂和有效的反应方案。