肝细胞癌（HCC）的常用治疗方法概述及奥沙利铂在晚期HCC治疗中的临床应用

解放军总医院医疗保障中心派驻第五医学中心（100039）朱姗薇 郑绯 潘一敏 田姗 安娜

原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其发病率在全球范围内呈上升趋势[1][2]。在全球每年新发和病死的HCC中，中国占＞50%；高居中国肿瘤发病的第3、4位和肿瘤死因的第2、3位[3]。中国HCC在发病原因、流行病学、分子生物学特征、临床表现及分期、治疗策略和预后等方面，都与欧美国家不同。

在欧洲、北美和日本，导致HCC发生的主要风险因子是丙型肝炎感染和过度饮酒，而在经济欠发达国家和亚洲部分地区，导致HCC发生的主要风险因子则是乙型肝炎感染，其他与HCC发生有关的不太常见的致病因素包括非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、接触环境中的致癌物及患有新陈代谢疾病。虽然治疗肝癌以手术切除为首选方案，但由于我国90%以上的肝癌患者存在肝功能不全等情况，如乙肝感染、合并肝硬化，或肿瘤多发、早期扩散、转移等，能够获得手术切除机会的患者仅占20%～30%。

1 肝细胞癌（HCC）的几种常用治疗方法概述

1.1 HCC的外科治疗 20世纪60年代，Starzl和Calne即开始肝移植治疗肝癌的尝试。但早期报道显示，肝移植治疗肝癌的生存率低，复发率高。20世纪末开始，肝移植标准的诞生使肝移植治疗肝癌的生存率显著提高。

肝切除术的手术类型分为根治性切除，即最大限度地完整切除肿瘤；以及姑息性切除，即最大限度地为患者保留正常肝组织。手术治疗的局限性则包括：①局部病灶难以彻底处理，如肿瘤巨大不易完全切除；不易切除如多发性肝癌等散在病灶；不易发现/处理肝内微小潜在病灶；不易处理新发病灶等。②不能处理如肝外转移灶等全身情况；不能消灭循环肿瘤细胞；此外，已经存在的微小转移灶也不易处理。

附图1 TACE操作中常用栓塞剂占比情况（N=10601人次）

附图2 TACE操作中常用化疗药占比情况（N=11318人次）

附表 奥沙利铂与多柔比星在两组患者中的疗效对比(n，%)

1.2 HCC的消融治疗 采用消融治疗，可借助医学影像技术对肿瘤靶向定位，在局部采用物理或化学方法直接杀灭肿瘤组织。适应证包括最大径≤5cm的单发肿瘤；数目≤3个，最大直径≤3cm且无血管、胆管和邻近器官侵犯、无远处转移，肝功能分级为Child-Pugh A或B级的多发肿瘤；或经内科护肝治疗达到该标准。具体方法包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、无水乙醇注射治疗（PEI）、冷冻消融、高功率超声聚焦消融（HIFU）。

1.3 HCC的介入治疗 对于一些中晚期原发性肝癌患者，如果不能手术切除，或因高龄、严重肝硬化等原因不能或不愿接受手术，也可选择介入治疗。介入治疗的类型包括：①肝动脉灌注化疗（HAIC）：插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗；②肝动脉栓塞（TAE）：将适量栓塞剂（碘油等）注入肿瘤供血动脉，使靶动脉闭塞，阻断肿瘤供血；③肝动脉栓塞化疗（TACE）：同时进行肝动脉灌注化疗（HAIC）和肝动脉栓塞（TAE）治疗，以提高疗效。

1.4 HCC的系统治疗 系统化疗治疗肝细胞癌并不是一个新的话题，早在上个世纪50年代，当5-氟尿嘧啶问世之后，就有人把5-氟尿嘧啶和后来的阿霉素、顺铂以及丝裂霉素等用于晚期肝癌。这些药物可以减轻患者症状、改善患者生活质量，具有一定的客观疗效，但是过去的研究都没有证明具有生存获益。一方面因为肝癌非常复杂，具有肝炎，肝硬化的背景，往往肝功能有障碍，限制了化疗的剂量强度和剂量密度，影响其效果；另一方面，肝癌细胞有多药耐药性，对这些药物有一定的天然抵抗；第三个重要的问题就是这些传统的化疗药物，特别是阿霉素、顺铂和5-氟尿嘧啶，它们有抗肿瘤作用，但是本身的毒性比较大。因此联合治疗将成为晚期一线未来趋势。

目前系统治疗主要包括靶向治疗（1线：索拉非尼/仑伐替尼；2线：卡博替尼、雷莫卢单抗/瑞格非尼）；化疗（奥沙利铂、FOLFOX）；免疫治疗（NIVO、PEMBRO）。

2 奥沙利铂（OXA）在晚期HCC治疗中的临床应用

铂类药物抗肿瘤活性高，许多基础和临床试验业已充分证明其单用或与其他药物联合应用均有效[4][5]。对传统药物系统化疗不甚敏感的肿瘤，如肝细胞癌(HCC)和胆系肿瘤等，对于铂类联合免疫检查点抑制剂联合治疗的应答尤其值得关注。奥沙利铂是第三代铂类衍生物，其在肝癌治疗中主要应用于：①系统化疗，EACH研究（FOLOFX4方案治疗晚期HCC的一项大型Ⅲ期临床研究）证实FOLOFX4方案用于晚期肝癌的一线治疗安全有效；②TACE，TACE治疗作为中期肝癌的标准治疗广泛用于BCLCB/C患者中，而奥沙利铂也是TACE中重要的化疗药物；③HAIC，肝动脉灌注化疗（FOLFOX方案）成为中晚期肝癌治疗新的选择。

附图3 HAIC与TACE在患者客观缓解率（ORR）方面的对比

附图4 HAIC与TACE在患者无进展生存期（PFS）方面的对比

2.1 奥沙利铂在系统化疗中的应用 EACH研究对比了以OXA为主的FOLFOX4方案与多柔比星单药系统化疗用于治疗亚洲晚期HCC患者的有效性和安全性。为随机、对照、亚太区多国多中心的Ⅲ期临床试验。

研究选取HCC患者标准为：晚期不适合手术或局部治疗的；至少有一个可测量病灶；既往未接受过抗肿瘤治疗（手术除外）；ChildPugh A/B；BCLC分期B/C；KPS≥70。患者持续接受治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应、死亡或原病灶已适合手术切除。

FOLFOX4方案的I期、Ⅱ期研究已经进行，基于此研究以及临床实践情况，EACH研究在样本量计算时采用的疗效假设，也是源于之前所取得的经验。在总试验人群中，中国人群是EACH研究的主要观察人群（占75%），此外，考虑到HCC也是亚洲其他国家的医疗需求，还包括了韩国及泰国，这也是基于我国临床试验法规要求。

EACH研究表明以OXA为基础的FOLFOX4方案，治疗亚太地区特别是中国HCC患者有效安全。因此，也为未来OXA为基础的系统化疗联合免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法治疗晚期HCC的研究提供了基础和可行性，给HCC的综合治疗带来了新思路。

EACH研究首次证明晚期HCC患者应用系统化疗可以获得客观疗效并具有生存获益。含OXA方案的系统化疗在中国晚期HCC的治疗中将成为重要应用，也将为今后进一步开展的，针对中国和亚太地区HCC患者的临床研究提供经验、依据和希望。FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》推荐用于治疗晚期HCC。

2.2 奥沙利铂在TACE中的应用 有效的微创姑息治疗选择。

2.2.1 TACE操作栓塞剂及化疗药的使用情况 最常见的是栓塞剂为碘油、混悬液明胶海绵；最常用的化疗药主要有奥沙利铂、呲柔比星和表柔比星。如附图1、附图2所示。

2.2.2 含奥沙利铂方案TACE治疗原发性肝癌近期疗效显著 一项针对原发性肝癌患者的研究（纳入94例），随机分为两组，进行疗效及不良反应评价。观察组患者应用奥沙利铂联合吉西他滨进行TACE治疗，对照组患者应用注射用盐酸多柔比星进行TACE治疗。结果显示，①观察组的近期有效率显著高于对照组；②观察组在1年内的病死率低于对照组。附表为两组患者的疗效比较。

2.3 奥沙利铂在HAIC中的应用 C-TACE作为中晚期肝癌治疗的重要手段，仍有一定局限性，比如肿瘤体积巨大、肿瘤浸润生长乏血供等情况都不能很好的发挥作用，此时，肝动脉灌注化疗（HAIC）在大肝癌和合并门静脉癌栓的HCC中的疗效，受到越来越多介入科专家的重视。

2.3.1 HAIC的优势 肝动脉持续灌注化疗既提高肿瘤局部血药浓度，又能使肿瘤细胞处于持续的高浓度血药环境中，符合药代动力学，同时由于肝脏的首过效应，到达全身的血药浓度较低，对正常组织损伤较轻。此外，化疗药物可以通过肝动脉-胆管周围门脉丛进入门脉系统从而有效控制门脉瘤栓。

2.3.2 改良后HAIC与传统HAIC区别 ①化疗药物的改良：从顺铂改为含乐沙定的FOLFOX联合方案；②给药方式：从短时间（几分钟到几十分钟）的灌注到48小时持续灌注给药；③导管超选：介入技术的进步可以进行供血动脉的超选。

2.3.3 在不可切除大HCC的治疗中，mFOLFOXHAIC较cTACE疗效显著更好：一项前瞻性非随机II期临床研究，纳入不可切除大HCC79例，其中mFOLFOXHAIC治疗组38例，TACE治疗组41例。研究旨在评价两种治疗方案的疗效安全性，结果显示HAIC(mFOLFOX)方案在肿瘤客观反应率方面显著优于TACE，更少的SAEs。附图3、附图4为两种方案疗效比较。

3 小结

HCC是全球常见恶性肿瘤，在中国尤其高发，晚期HCC治疗棘手，预后恶劣，仍是医学界极大的挑战和威胁。EACH研究和若干项Meta分析证明，以OXA为主的系统化疗治疗晚期HCC患者安全有效，经济性好，为亚洲特别是中国患者提供新的选择，值得推广应用。需要强调的是，尽管在这些研究中并没有出现严重的肝脏毒性和治疗相关性死亡，但是HCC患者大多数合并有基础肝脏疾病(肝炎、肝硬化和肝功能障碍)，需要高度警惕OXA为基础的系统化疗或免疫检查点抑制剂治疗对于肝脏的不良影响，特别是免疫源性损害，必须加强观察、防治并积累经验。