安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性分析

河南省项城市第一人民医院（466200）薛百兴 邝先奎

非小细胞肺癌（NSCLC）是临床常见肺癌类型，占肺癌总数的80%左右，约2/3的患者在确诊时已处于中晚期，治疗难度大且5年生存率低[1]。安罗替尼是一种新型抗肿瘤药物，属于多靶点受体络氨酸激酶（PTK）抑制剂，可有效抑制癌细胞增殖，已有前期研究将其用于肺癌、卵巢癌等的干预且获得良好效果[2]。本研究对经一、二线化疗失败的晚期NSCLC患者，采用单药安罗替尼三线治疗，随访观察了其效果及安全性，旨在为安罗替尼的临床应用提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年6月～2019年1月我院收治的晚期NSCLC患者20例作为研究对象，其中男性16例，女性4例；年龄39～68岁，平均（56.61±4.23）岁；12例吸烟史；临床分期：2例ⅢB期，18例Ⅳ期；18例腺癌，2例鳞癌；PS评分：6例0分，14例1分；转移部位：2例骨转移，2例食管转移，16例多处转移。所有患者均自愿参与且签署知情同意书，研究获得医院伦理委员会审批。

1.2 方法 患者均予以盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司生产，规格：12mg×7粒，国药准字H20180004）口服，12mg/次，1次/d，连续用药2周后停药1周，21d为一个周期，然后进入下1个周期，每2个周期评价1次疗效，如出现疾病进展或不耐受等不良反应则停药。

1.3 观察指标 随访统计患者的无进展生存期（PFS），观察药物副反应并根据美国国立癌症研究所（NCI）抗肿瘤药物不良反应标准进行分级评价，包括0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5级，分级越高则不良反应越重。

1.4 疗效标准 根据WHO标准分为疾病进展（PD）、稳定（SD）、部分缓解（PR）和完全缓解（CR）四级。计算总有效率=（CR+PR）/总例数×100%；计算疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用电子路途系统（EDC）统计患者的临床资料及临床评估数据至电子病历表中，采用Excel软件统计数据。

附表 20例晚期NSCLC行安罗替尼三线治疗的不良反应[n(%)]

2 结果

2.1 临床疗效 20例患者均完成至少2个周期的治疗，最长治疗周期为6周期，平均（4.52±0.44）个周期。0例CR，3例PR，8例SD，9例PD，总有效率为15.00%，疾病控制率为55.00%。

2.2 不良反应 治疗期间，仅出现1例严重不良事件报告（SAE），表现为Ⅲ级血栓栓塞，其余不良反应均集中为Ⅰ～Ⅱ级，且多为胃肠道反应。详见附表。

2.3 随访结果 20例患者随访截止至2019年4月1日，中位随访时间5.5个月。患者的中位PFS为4.02个月（95%CI 2.3～12.1）。

3 讨论

肺癌是我国甚至全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，且多以NSCLC为主，全身治疗是晚期NSCLC的主要治疗手段，其中，以化疗药物及靶向治疗药物为主的综合治疗已被证实能够延长晚期NSCLC患者的OS。2015年，中国版原发性肺癌诊疗规范中指出，含铂类两药联合化疗方案作为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，而多西紫杉醇、培美曲塞（PEM）、EGFR-TKI等可作为二线治疗方案，三线治疗可考虑EGFR-TKI治疗或开展临床试验。由此可见，对于晚期NSCLC患者的三线治疗面临瓶颈，可选药物极其有限[3]。

新近研究表明，PTK信号通路与多种癌细胞的增殖、分化和迁移过程密切相关，抑制或干扰PTK可能影响癌细胞的生长而发挥抗癌作用[4]。安罗替尼是一种新型多靶点PTK抑制剂，能够抑制血管形成关键激酶（如VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3）及肿瘤细胞增殖相关激酶（如Ret、c-Kit、PDGFR α/β）的活性，从而抑制癌细胞的生长[5]。苏雨栋等[6]报道了1例KRAS突变型晚期肺腺癌采用安罗替尼治疗后获得最佳疗效PR，PFS达21月余，治疗期间仅出现一过性Ⅰ度血糖、血压及转氨酶水平升高，且经对症治疗后缓解，疗效及安全性尚可。2017年公布的ALTER 0303研究发现，安罗替尼三线治疗晚期NSCLC具有良好的效果与安全性，但目前仍缺乏充分的循证医学证据。

本研究对20例经一、二线治疗失败或EGFR-TKI耐药患者采用安罗替尼治疗，所有患者均完成了至少2个周期的疗程。疗效评价显示，3例患者获得PR，8例获得SD，另有9例PD，总有效率为15.00%，疾病控制率为55.00%。随访结果显示，患者的中位PFS长达4.02个月，与辛涛等[7]报道的安慰剂组PFS为2.33个月有所延长，推测安罗替尼三线治疗晚期NSCLC仍可使患者在OS或PFS方面获益。安全性评价显示，20例患者仅1例次发生SAE，表现为Ⅲ级血栓栓塞，其余患者的不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，其以Ⅰ级居多，患者的耐受性良好。

综上所述，安罗替尼三线治疗晚期NSCLC疗效尚可，安全性及耐受性良好，患者能够在OS或PFS方面获益，可为一、二线化疗失败或对EGFR-TKI 耐药的晚期NSCLC治疗提供新思路。但本研究样本较少，且未开展随机对照研究，目前关于安罗替尼在晚期NSCLC三线治疗中的研究证据亦较少，其安全性及疗效尤其是远期预后还有待大样本、随机对照研究、长程随访进一步评估。此外，安罗替尼的价格较为昂贵，其临床推广仍任重道远。