抗凝药物和抗血小板聚集药物在慢性肾脏病患者中的应用

吕佳璇 李月红

慢性肾脏病(CKD)已成为全球流行公共健康疾病之一[1]。因动脉粥样硬化和内皮损伤增加、肾素-血管紧缩素-醛固酮系统激活、蛋白C代谢改变、糖蛋白Ib表达改变、激活物抑制因子1与组织型纤溶酶原激活物比值改变及脂蛋白(a)抑制纤溶酶作用改变等可引起高凝状态，流行病学研究结果显示CKD患者是血栓栓塞性疾病的高发人群。与肾功能正常人群比较，估算的肾小球滤过率(eGFR)<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1的患者静脉血栓栓塞风险增加1.60倍，反复复发血栓率增加1.83倍，总体死亡率增加1.70倍[2]。尿毒症毒素、血小板花生四烯酸代谢异常、血管性血友病因子改变、细胞内二磷酸腺苷和5-羟色胺降低均会使CKD患者出血风险增加[3]。

近年来新型抗凝药物和抗血小板聚集药物不断出现，可用于预防及治疗肾功能正常患者的栓塞性疾病，多数抗凝和抗血小板聚集药物通过肾脏代谢，肾功能不全患者可因药物蓄积增加出血风险。但较多大型临床试验中没有纳入严重肾功能不全的患者，因此针对CKD患者的抗凝和抗血小板治疗意见并不十分明确，医生不恰当的终止CKD患者抗凝和抗血小板治疗会增加其血栓事件的风险，因此，肾功能受损患者的抗凝和抗血小板治疗需在个体化的同时评估血栓和出血风险。

一、抗凝和抗血小板聚集药物

1.抗凝药物

(1)传统口服抗凝药物：维生素K拮抗剂华法林治疗窗窄、起效晚、需规律监测凝血功能，药代动力学个体差异大、易受其他药物及食物干扰等。相关研究结果显示，严重肾功能不全[eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]患者国际标准化比值(INR)达标时间短，INR>3患者比例高，发生大出血的风险较高。

(2)非维生素K口服抗凝药(NOAC)：也称直接口服抗凝药(DOAC)，是直接凝血因子抑制剂，对凝血因子选择性高、无需监测、药物剂量固定且起效快，但其半衰期短、停药后失效快、无特异性拮抗剂、价格较高。肾功能不全患者应进行剂量调整[4]，见表1。目前在重度CKD或透析人群中的研究非常有限，阿哌沙班(经肾排泄的比例为27%)和依度沙班(经肾排泄的比例为35%)对中度肾功能减退者的安全性较达比加群和利伐沙班高，出血风险低。

(3)普通肝素(UFH)：通过激活抗凝血酶Ⅲ间接作用于多个凝血因子，常用于动脉和静脉血栓疾病的预防和治疗，普通肝素出血风险随剂量和年龄的增加而增加，有出血、血小板减少等不良反应。老年患者和肾功能不全患者普通肝素治疗时，需密切监测活化部分凝血活酶时间。

(4)低分子肝素(LMWH)：为二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，出血发生率低于普通肝素，生物利用度高，半衰期长，一般无需监测凝血指标，有血小板减少风险。药代动力学结果证实依诺肝素抗Xa因子活性与肌酐清除率呈负相关，肌酐清除率每增加1 ml/min，抗Xa因子活性减少3 IU/L。建议若内生肌酐清除率(CCr)≥90 ml/min，应密切观察有无出血倾向，无需调整剂量。若CCr为30～60 ml/min，建议应用推荐剂量的75%；若CCr<30 ml/min建议应用推荐剂量的50%[5]。

表1 不同eGFR的肾功能不全患者口服抗凝药剂量调整

(5)静脉直接凝血酶抑制剂：来匹卢定、地西卢定、比伐卢定及阿加曲班被FDA批准用于严重肾功能损害患者，但需加强凝血功能监测，并根据肾功能减少剂量。阿加曲班用于严重肾功能损伤患者时无需减少剂量，是肾功能不全患者使用直接凝血酶抑制剂类药物的首选。

2.抗血小板聚集药物

(1)环氧化酶抑制剂：代表药物为阿司匹林，通过选择性抑制血栓素A2合成，阻止血管收缩和血小板聚集，在小肠中广泛吸收。一项日本研究结果表明低剂量阿司匹林治疗没有减少eGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1或<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者缺血性终点事件的发生，但是减少了eGFR为60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者的缺血性事件发生[6]。对透析患者血栓事件的预防作用尚缺乏大规模、多中心、随机对照临床研究。有学者认为透析患者存在阿司匹林等抗血小板聚集药物抵抗，使得其在血栓预防中的疗效有限[7-8]。

(2)ADP受体拮抗剂：代表药物为氯吡格雷，主要在肝脏代谢。CREDO试验结果发现，与安慰剂相比，氯吡格雷可减少正常肾功能组患者死亡、心肌梗死和卒中的发生，但在CKD 2～4期组患者中可能表现出相反的趋势[9]。

替卡格雷是一种新型的抗血小板聚集药物，可逆性结合P2Y12受体。相关研究结果发现替卡格雷对CKD患者主要复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死和12个月内发生卒中)的发生率从22.0%减少为17.3%[10]。与氯吡格雷组相比，替卡格雷组CKD3～4期患者大出血、致死性出血和非冠状动脉旁路移植术相关的大出血没有明显增加。

二、CKD患者常见疾病的抗凝和抗血小板治疗

1.肾病综合征(NS)：动脉和静脉血栓是NS的重要并发症。华法林是静脉血栓一级预防及二级预防的标准治疗药物，但给药24 h后才出现抗凝效果，半衰期约为72 h，因此需与低分子肝素重叠使用3天以上[11]。肝素与低分子肝素也是常用药物，但与华法林一样，肝素的出血风险偏高，治疗方案及监测复杂。低分子肝素出血风险低，且带负电荷，可修复肾小球基底膜[12]。阿司匹林作为抗血小板聚集药物，对NS患者耐药性增加，可能与高胆固醇血症有关[13]。氯吡格雷具有减轻血小板释放的炎症介质对肾小球基底膜损伤的作用。双嘧达莫可协同降低肾小球内压力、减少肾小球球内血栓及扩张肾小球血管，有效减少尿蛋白，减缓肾功能损害。DOAC给药方便、起效迅速，目前利伐沙班、达比加群等药物已在NS患者血栓预防及治疗方面也有一定的应用。

2.血液透析：目前普通肝素(UFH)及低分子肝素(LMWH)是国内外常用的抗凝剂[14]。UFH作为血液透析抗凝剂，推荐在透析前给予首剂量0.3～0.5 mg/kg，追加5～10 mg/h，可间歇给药或持续给药。长期应用UFH可能会导致高甘油三酯血症及骨质疏松。少数报道表明UFH还具有引起脱发[15]、激活内皮细胞、粘附分子及血小板等不良反应。血液透析时LMWH应直接静脉注入患者体内，推荐在血液透析开始前30 min给患者单剂量静脉注射，一般剂量为60～80 U/kg，4小时内治疗可不追加剂量。存在明确出血性疾病、明显出血情况或凝血功能异常的患者，推荐阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物。

3.心房颤动(AF)：CKD患者常发生AF，血液透析患者中AF患病率为8%～34%，是一般人群的10～20倍[16]。多项随机对照研究建议，eGFR≥59 ml·min-1·(1.73 m2)-1且非瓣膜病性心房颤动脑卒中危险评分(CHADS2评分)分值为1或以上的非瓣膜性AF患者应采用抗血栓治疗。NOAC对此类患者有与华法林相同的安全性，且比华法林抗血栓治疗更有效[17]。eGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1患者不论CHADS2分值多少，均需个体化评估其栓塞事件的减少是否超过出血事件的增加，若需要抗凝治疗，因华法林使用经验丰富，优选华法林作为抗凝药物(治疗目标为INR 2～3)。对于决定进行抗凝治疗但不使用华法林的患者，推荐使用阿哌沙班，避免使用达比加群(80%以上依赖肾功能清除)。不建议透析患者为了预防栓塞事件而进行抗凝治疗，有限的研究数据没有发现从预防血栓栓塞的治疗中得到获益，且发生出血的风险相似或更高，见表2。

对于大多数应用抗凝药物(华法林或NOAC药物)的患者再给予阿司匹林治疗，在预防心血管疾病的额外保护作用极少。对于特定冠状动脉性心脏病(如急性冠脉综合征或接受冠状动脉支架)患者，联合治疗可能是合理的，但会增加其发生严重出血的风险。

4.冠状动脉疾病：CKD是发生冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)的独立危险因素[18]。以eGFR 95 ml·min-1·(1.73 m2)-1为参照[19]，eGFR为60 ml·min-1·(1.73 m2)-1、45 ml·min-1·(1.73 m2)-1及15 ml·min-1·(1.73 m2)-1时，心血管疾病死亡风险比分别为1.11、1.73和3.08。有关CKD患者应用抗血小板治疗的效果和安全性数据较少，一项Meta分析结果表明,与安慰剂组或未接受治疗组比较，抗血小板治疗组致死性或非致死性心肌梗死发病率明显降低(6.7%比7.0%)，但同时大出血的发生率也明显增加(4.4%比2.9%)。因此专家建议对CKD患者使用抗血小板聚集药物预防心血管疾病时应个体化分析，综合考虑患者CHD和出血的总体风险。对大部分CKD患者，低剂量阿司匹林(81 mg/d)是安全的，透析患者有关使用阿司匹林治疗的效果缺乏数据，一些大型观察性研究结构表明，应用阿司匹林可能与心血管死亡或心血管不良事件的增加有关[20]。

表2 AF合并CKD患者抗凝药物选择

综上，CKD患者因凝血系统异常导致血栓和出血风险较一般人群明显升高，抗凝和抗血小板治疗需要个体化平衡临床收益风险比，根据肾功能不同程度选择合适的药物种类及剂量。