2型糖尿病患者血清尿酸水平与非酒精性脂肪肝的相关性研究

叶启宝 马维青 陈丽

随着社会经济发展和人们生活方式改变，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生率越来越高，已成为我国乃至全球第一大慢性肝脏疾病，NAFLD不仅可以导致肝脏不良结局，而且还与代谢综合征(MS)、2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病及结直肠肿瘤等的发生密切相关[1-2]，严重危害人类健康。T2DM和NAFLD由于具有共同的危险因素而常并存。流行病学调查研究结果显示，普通成人的NAFLD患病率为6.3%～45.0%(中位数25.2%，95%CI22.1%～28.7%)[3],而在T2DM患者中NAFLD的发生率高达60%～80%[4]。因此，我们亟需高度重视T2DM合并NAFLD带来的不良后果。近年来的研究表明，在健康体检人群中，血清尿酸(SUA)水平与NAFLD的发病率密切相关[5-7]，而在糖尿病患者中两者的关系尚不十分明确，本研究通过探讨T2DM患者SUA水平与NAFLD的相关性，旨在为临床防治T2DM的相关肝脏不良结局提供理论依据。

对象与方法

1.对象：收集2015年6月～2018年6月于我科住院的T2DM患者550例，其中男340例，女210例，年龄40～77岁。根据是否合并NAFLD将其分为两组：T2DM不伴NAFLD组342例，男206例，女136例，平均年龄(62.4±11.3)岁。T2DM伴NAFLD组208例，男134例，女74例，平均年龄(53.5±13.8)岁。T2DM诊断符合1999年WHO标准；NAFLD诊断符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》中的标准[8]。排除标准：(1)糖尿病急性并发症、感染、近期手术及创伤等应激情况；(2)病毒性肝病、酒精性肝病、药物性肝病、遗传性肝病、自身免疫性肝病、妊娠和哺乳、全胃肠外营养、炎症性肠病、乳糜泻、甲状腺功能减退症、库欣综合征、脂质萎缩性糖尿病等；(3)其他使用影响SUA水平的药物等。

2.方法：收集所有入组患者的身高、体重，计算BMI；测量其晨起安静状态下血压。应用美国BECKMAN DXC800型全自动生化分析仪检测ALT、AST、γ谷氨酰转移酶(γ-GT)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、SUA、血肌酐(SCr)、尿蛋白/肌酐(ACR)。应用德国BIO-RADD-10型高压液相分析仪检测糖化血红蛋白(HbA1c)。由专业的影像学医师应用飞利浦IU22彩色超声诊断仪对所有患者进行腹部超声检查。估算的肾小球滤过率[eGFR，ml·min-1·(1.73 m2)-1]=175×SCr(μmol/L)-1.154×年龄(岁)-0.203×0.742(女性)。

结 果

1.两组患者的临床资料比较：与T2DM不伴NAFLD组比较，T2DM伴NAFLD组患者的年龄较低、糖尿病病程较短，SUA、BMI、AST、ALT、γ-GT、TG、TC、LDL-C水平明显升高，差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。但两组间其他指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.T2DM患者SUA水平与NAFLD患病风险的logistic回归分析结果：根据SUA水平四分位数将550例T2DM患者分为4组：Q1组(≤233.6 μmol/L)132例、Q2组(233.7～298.0 μmol/L)130例、Q3组(299.0～336.0 μmol/L)140例和Q4组(≥337.0 μmol/L)148例。4组NAFLD患病率分别为27.3%(36/132)、36.2%(47/130)、40%(56/140)和46.6%(69/148)，4组间比较差异有统计学意义(χ2=11.56，P=0.009)。logistic回归分析结果显示，随着SUA水平升高，发生NAFLD的风险增加，差异有统计学意义(P<0.05)。校正相关因素后结果显示，Q4组NAFLD的患病风险明显高于Q1组(OR=3.07，95%CI1.56～7.37)。见表2。

讨 论

有研究表明，高SUA水平是健康人群发生NAFLD的独立危险因素，随着SUA水平升高，NAFLD发生风险也相应增加[6]。即使SUA水平在正常参考值范围内，SUA水平升高仍然是NAFLD发病的一项危险因素[9]。近年来发现SUA作为体内嘌呤的代谢产物，与肥胖和糖代谢、脂代谢紊乱密切相关。肥胖及T2DM患者的SUA水平显著高于正常人群，且SUA水平升高也是心脑血管疾病的独立危险因素[10]。

表1 两组患者临床资料比较

表2 T2DM患者SUA水平与NAFLD患病风险的logistic回归分析结果

NAFLD作为MS的组分之一，与肥胖、脂代谢异常、糖代谢异常等MS各组分密切相关，被认为是MS在肝脏的表现[11-12]。本研究发现，T2DM伴NAFLD组患者的BMI、ALT、AST、γ-GT、TC、TG和LDL-C水平均明显高于不伴NAFLD组，也证实了NAFLD与MS密切相关。两组间HbA1c和血压比较差异均无统计学意义，可能是因为患者在纳入研究前接受了控制血压、血糖的治疗。高水平SUA和NAFLD常同时存在于T2DM患者中，但目前两者之间的关系尚不清楚。本研究发现，T2DM伴NAFLD组患者的SUA水平明显高于T2DM不伴NAFLD组，且NAFLD的患病率随着SUA水平的升高而逐渐增高。校正相关影响因素后，SUA水平升高仍然是T2DM患者发生NAFLD的独立危险因素，与既往研究结果一致[13]。考虑其可能机制为：尿酸可诱导胰岛素抵抗(IR)和体内外胰岛信号损伤，直接诱导肝细胞内脂质沉积，而IR可进一步导致肝细胞内脂肪过量沉积[14]。IR还可引起体内尿酸生成增多及排泄障碍，进一步导致高尿酸血症，且IR同时参与NAFLD的发生[15]。尿酸通过激活肝细胞内的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性体的信号通路，进一步诱发慢性炎症，促进NAFLD发生[16]。此外，尿酸还可诱导肝细胞内固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)的表达，进而促进脂质合成酶的表达及肝细胞脂肪堆积[17]。

综上，T2DM患者的SUA水平与NAFLD发生密切相关，SUA水平升高是T2DM患者发生NAFLD的独立危险因素。SUA水平可作为预测T2DM合并NAFLD的一项筛查指标。因此，对于T2DM合并NAFLD患者，临床上除了强调降糖、降压、调脂等治疗外，还应关注其SUA水平。合并高尿酸血症患者应通过改善生活方式(包括低嘌呤饮食、控制体重、戒烟限酒)及早期干预，防止脂肪肝发生发展。而NAFLD也会加剧糖、脂代谢紊乱，从而加重T2DM并发症的发生发展，因此早期发现和治疗NAFLD也有利于改善糖尿病患者的预后。但本研究为一项横断面调查，明确SUA与NAFLD的因果关系尚需大样本的前瞻性研究进一步探讨。