经抗病毒治疗的慢性乙型病毒性肝炎患者随访间隔时间对肝细胞癌早期诊断的影响

陈秋月 何泽宝 余真君 方哲平 张道春 莫经刚 赵海红 谈朦 阮冰

原发性肝癌居我国常见恶性肿瘤第四位、肿瘤致死病因第三位，构成严重的公共卫生问题[1-2]，其中最常见类型为肝细胞癌(HCC)，乙型肝炎病毒(HBV)感染是导致HCC最重要的原因[3]。我国是HBV感染高发区，自推广抗病毒治疗以来，慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的预后明显得到改善，但抗病毒治疗不能完全阻止肝硬化、肝癌的发生，HCC发生风险仍然存在[4]。有研究数据显示，按照国际通用的肿瘤TNM分期系统，Ⅰ和Ⅲ期肝癌患者5年生存率分别为55%和16%[5]。因此，国内外指南均强调，早期筛查和监测HCC高危人群是延长患者生存期、改善预后的有效手段[6]。对于CHB、肝硬化患者，国内与亚太地区指南推荐方案一致，即至少每半年一次行血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查，进行肝癌早期筛查[7]。然而，临床实践过程中存在部分规律随访的慢性HBV感染者发现肝癌时已处于Ⅱ期甚至Ⅲ期，提示间隔6个月随访模式仍有漏检早期HCC的可能。本文回顾性分析了抗病毒治疗的CHB、肝硬化患者的HCC发生情况，探讨不同随访间隔对HCC早期诊断的影响，以期探究HCC高危人群的理想筛查间隔时间。

对象与方法

1.对象：纳入2013年12月～2015年12月在台州市中心医院、浙江省台州医院、恩泽医疗中心(集团)恩泽医院接受随访的抗病毒治疗病例资料相对完整的CHB、乙型肝炎肝硬化患者2 892例，中位随访时间为49.5个月。纳入标准：CHB、乙型肝炎肝硬化的诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[8]；HCC的诊断标准符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)肝癌病理诊断标准》，即肝脏占位病灶或手术切除组织标本经病理组织学和(或)细胞学检查诊断为肝癌[9]。所有HCC患者及部分肝硬化患者有病理诊断依据。排除标准：合并其他嗜肝病毒感染或合并其他恶性肿瘤患者。按是否发生HCC将所有患者分为HCC组(64例)和非HCC组(2 828例);按随访间隔时间及HBV DNA水平差异将所有患者分为5组：A组：每3～6个月检查1次，中位检查时间4.1个月，HBV DNA<5×102IU/ml；B组：每3～6个月检查1次，中位检查时间4.5个月，5×102IU/ml≤HBV DNA≤1×104IU/ml，未及时调整用药；C组：每6～12个月检查1次，中位检查时间7.3个月，HBV DNA<5×102IU/ml；D组：每6～12个月检查1次，中位检查时间7.2个月，5×102IU/ml≤HBV DNA≤1×104IU/ml，未及时调整用药；E组：不规律检查，中位检查时间1.5年，HBV DNA>1×104IU/ml，未及时调整用药。其中A、B、C、D组均规范抗病毒治疗，E组未规范抗病毒治疗。本研究符合3家医院伦理委员审核批准，所有患者病理资料的获取均符合医学伦理要求。

2.方法：收集所有患者的一般资料及临床资料，包括年龄、性别、吸烟及饮酒情况、随访期间是否发生HCC、HCC临床分期情况。

结 果

1.HCC组与非HCC组患者临床资料比较：HCC组患者64例，5年肝癌总发生率为2.21%。与非HCC组比较，HCC组患者年龄较大[(60.48±9.87)岁比(45.23±12.85)岁，t=9.43,P<0.01]，吸烟及饮酒患者比例较高[40.6%(26/64)比25.5%(721/2 828)，χ2=7.52,P<0.01；21.9%(14/64)比9.0%(255/2 828)，χ2=12.37,P<0.01]。

表1 不同随访间隔时间及HBV DNA水平组患者临床资料比较[例，(%)]

2.不同随访间隔时间及HBV DNA水平组患者临床资料比较：5组患者HCC发生率差异有统计学意义(P<0.01)；而各组患者年龄、性别及肝硬化、吸烟和饮酒患者比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)。随访间隔时间一致、HBV DNA水平不同条件下，A组HCC发生率低于B组(χ2=12.94，P<0.05)、C组HCC发生率低于D组(χ2=20.82，P<0.05)。HBV DNA水平一致、随访间隔时间不同条件下，A组与C组(χ2=0.04，P>0.05)、B组与D组(χ2=0.12，P>0.05)HCC发生率分别比较差异均无统计学意义。E组HCC发生率均明显高于其余4组(P<0.01)。见表1。

3.不同HBV DNA水平患者HCC发生率比较：低HBV DNA水平组患者HCC发生率低于高HBV DNA水平组，差异有统计学意义(1.1%比6.4%，χ2=60.30,P<0.01)。

4.CHB组与乙型肝炎肝硬化组患者HCC发生率比较：CHB组患者HCC发生率低于乙型肝炎肝硬化组，差异有统计学意义[0.5%(11/2 039)比6.2%(53/853)，χ2=89.47,P<0.01]。

5.不同随访间隔时间及HBV DNA水平组患者HCC临床分期比较：A组发生HCC 12例，Ⅰa期10例(83.3%)，Ⅰb期2例(16.7%)；B组发生HCC 9例，Ⅰa期7例(77.8%)，Ⅰb期及Ⅲb期各1例(11.1%)；C组发生HCC 14例，Ⅰa期5例(35.7%)，Ⅰb期6例(42.9%)、Ⅱa期1例(7.1%)、Ⅲb期2例(14.3%)；D组发生HCC 16例，Ⅰa期3例(18.8%)，Ⅰb期4例(25.0%)、Ⅱa期及Ⅱ期各1例(6.2%)、Ⅲa期2例(12.5%)、Ⅲb期5例(31.3%)；E组发生HCC 13例，Ⅰa期3例(23.1%)、Ⅰb期4例(30.7%)、Ⅱ期1例(7.7%)、Ⅲa期3例(23.1%)、Ⅲb期2例(15.4%)。HBV DNA水平一致、随访间隔时间不同条件下，A组患者HCC Ⅰa期发生率高于C组(χ2=6.00，P<0.05)、B组患者HCC Ⅰa期发生率高于D组(χ2=8.36，P<0.01)。随访间隔时间一致、仅HBV DNA水平不同条件下，A组与B组(χ2=0.10，P>0.05)、C组与D组(χ2=1.06，P>0.05)HCC Ⅰa期发生率分别比较差异均无统计学意义。

6.无法完成规律随访原因分析：分析患者无法完成规律随访的原因，发现缺少相关知识399例(25.0%)，随访时间承诺无法实现287例(18.0%)，路途遥远160例(10.0%)，无力承担费用558例(35.0%)，其他原因191例(13.0%)。

讨 论

原发性肝癌根据组织学类型可分为HCC、胆管细胞癌及混合型肝癌[10]。长期大量饮酒和吸烟、黄曲霉毒素、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病均为肝癌的高危因素[2,11-12]。对于CHB患者，HCC的发病率随着病毒载量、感染持续时间及肝脏疾病严重程度的增加而升高[13]。隐匿性HBV感染因病毒整合引起的DNA损伤也会增加HCC的患病风险[14]。甚至有些患者在发展为HCC之前，其血清HBV DNA检测结果呈阴性已超过12年，其根源在于肝细胞核内难以根除的共价闭合环状DNA(cccDNA)[15]。本研究结果发现HCC患者年龄、吸烟及饮酒比例、HBV DNA水平、乙型肝炎肝硬化发生率均较高，与既往研究结果一致。据估计2015年全国肝癌发病人数为46.61万，死亡人数达42.21万[1]，可见我国肝癌的总体诊治形势仍然不容乐观，其诊断率和治疗效果均亟待提高。

肝癌多起病隐匿，缺乏有效的早期诊断标记物，被发现时往往已进展至中晚期，甚至有远处转移，使很多肝癌患者在确诊时已失去最佳治疗时间。Zhong等[16]回顾性分析了2003～2013年6 241例肝癌患者的巴塞罗那临床分期情况，其中O/A期占28.9%，B期16.2%，C期53.6%，D期1.3%，结果发现肝癌患者就诊时多为中晚期。由于HCC预后在很大程度上取决于确诊时患者肿瘤的发展阶段，所以尽早诊断HCC对改善患者生存及预后至关重要[17]。相关研究结果显示，对于超早期HCC，即直径<2 cm的单个肝脏肿瘤预后良好，接受治愈性治疗后5年存活率为60%～80%[18]。

目前多数文献强调高危人群定期筛查能够提高肝癌的早期诊断率[19]。鉴于HCC的生长速度，从检测不到发展至直径2 cm约需要3～12个月，因此有学者建议可进一步缩短监测时间间隔，进而提升HCC早期诊断效率[20]。国内李鹏等[21]研究结果表明，针对乙型肝炎肝硬化患者,间隔3个月进行筛查可提高HCC早期检出率,使其获得更多可根治性治疗的机会,延长生存时间。本文回顾性分析了抗病毒治疗的CHB、乙型肝炎肝硬化患者的HCC发生情况，结果发现同等HBV DNA水平条件下，不同随访间隔患者的HCC发生率差异无统计学意义，但HCC临床分期情况差异有统计学意义；与中位随访间隔7个月的患者比较，中位随访间隔4个月的患者HCC临床分期Ⅰa期发生率明显升高。且HCC患者HBV DNA水平较高，但与HCC临床分期无相关性。进一步分析部分患者无法完成规律随访治疗的原因，发现缺少相关知识和无力承担医疗费用为较常见的原因。因此，建议各地应不断加强对乙型肝炎肝硬化的医疗保障力度，减轻患者经济负担，同时做好疾病宣教，规范抗病毒治疗过程中的随访项目及随访间期。本研究建议以3～4个月随访间隔为宜，对HBV DNA≥5×102IU/ml的患者应尽早调整抗病毒治疗方案；尤其要高度重视有烟酒嗜好、高龄及乙型肝炎肝硬化患者，以期早期诊断HCC。本文采用回顾性分析方法，结果易导致偏倚，后续还有待于进一步大样本、多中心、前瞻性的深入研究。

尽管AFP已经被纳入我国HCC诊疗指南多年，但其诊断灵敏度不足70%，且其水平在良性肝病及生殖胚胎源性的肿瘤中也有一定比例的升高。临床亟待发现新的具有更高灵敏度和特异度的HCC血清诊断标志物，以改善HCC诊疗现状。近年来不断有新的HCC标志物被研究和发现，如高尔基体蛋白73(GP73)、多种microRNA等，但尚无一种标志物能够明显超越甚至取代AFP[22]。也有研究指出血清AFP和磷脂酰肌醇蛋白多糖-3(GPC3)联合检测可提高HCC诊断的准确性和有效性[23]。此外，内窥镜超声检查可为肝脏、门静脉和周围淋巴结横断面成像结果提供补充信息。对比增强内镜超声检查和内镜超声检查弹性成像结果，可能会进一步促进内镜超声检查在评估肝脏恶性肿瘤方面的应用[24]。

总之，进一步提高肝癌的早期诊断率及早期治疗率依然任重道远。对于CHB、肝硬化等肝癌高危人群，随访间隔时间长短与肝癌的发生率无关，但缩短随访间隔时间有助于肝癌的早期诊断。