中国人群PSCA基因rs2976392多态位点与胃癌易感性Meta分析

秦思远 李成浩

胃癌（gastric cancer）是一种常见的消化系统恶性肿瘤，位居全国癌症死因的第2位［1］，但其病因目前尚未明确。近年来，越来越多的研究［2-4］证实基因遗传多态性与胃癌发病关系密切。前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）基因是LY-6/Thy-1细胞表面抗原超家族成员，位于8号染色体长臂24区第2号亚带上，由其编码产生的PSCA蛋白锚定在细胞表面，可介导细胞黏附和增殖活动［5-6］。其中，位于PSCA基因第2个内含子上的rs2976392多态位点与胃癌易感性的相关性已被大量报道［7-9］，但是两者的关系尚存在争议，也未见基于我国人群的循证医学证据。因此，本研究收集国内外针对我国人群公开发表的研究结果，采用Meta分析方法探讨PSCA基因rs2976392多态位点与中国人群胃癌发病的关系。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准 ⑴国内外关于胃癌与PSCA基因rs2976392多态位点公开发表的文献；⑵语种为中文和英文；⑶研究类型为病例对照研究；⑷经手术病理组织学或经胃镜活检病理检查确诊为胃癌；⑸等位基因及基因频率相关数据完整；⑹结局指标为胃癌的发病风险。

1.1.2 排除标准 ⑴非中国人群的研究；⑵综述或系统评价文献；⑶动物实验；⑷重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、美国国家生物信息中心（NCBI）、荷兰医学文摘数据库（Embase）、科学引文索引（Web of Science）等数据库，搜集关于胃癌与PSCA基因rs2976392多态位点相关的病例对照研究，同时回溯纳入文献的参考文献，检索时间为自建库起至2020年3月22日。中文检索词包括胃癌、多态性、rs2976392等，英文检索词包括 Stomach Neoplasms、polymorphism、rs2976392 等。

1.3 文献筛选及质量评价

由2位研究者独立筛选文献、提取相关资料并交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。首先阅读文献标题和摘要部分进行初筛，排除明显不符合的文献，初筛后的文献阅读全文进一步筛查。提取纳入文献的资料，主要内容包括第一作者姓名、发表年份、所在地区、民族、样本量、基因检测方法及各基因型分布情况。采用NOS量表（Newcastle-Ottawa scale）对纳入文献进行质量评价。若NOS评分≥5分，则认为该文献可靠性高；同时采用HWE（Hardy-Weinberg equilibrium）评分对纳入Meta分析研究中的群体基因遗传平衡进行检验，以P≥0.05为衡量基因分布偏差较小的阈值。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.3软件对数据进行分析，计算合并比值比（OR）和 95%置信区间（95% CI），以 P＜0.05表示差异具有统计学意义。采用I2检验对异质性进行检验，若 P＞0.1，I2＜50%，则认为研究间不存在异质性，采用固定效应模型；若 P＜0.1，I2＞50%，则认为研究间存在异质性，采用随机效应模型。采用RevMan软件制作漏斗图对是否存在发表偏倚进行初步评估，同时使用Stata 12软件进行Egger检验评估纳入研究的发表偏倚，当P＞0.05时说明研究间不存在发表偏倚；采用逐一剔除各研究的方式进行敏感性分析，当P＜0.05时表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初选共检索到78篇文献，经EndNote×7软件剔除重复文献37篇，阅读题目及摘要部分剔除与本研究不相关及综述文献22篇，阅读全文后剔除7篇。最终共纳入13篇文献［8-20］，其中1篇为计算机未检索到的文献［8］；包括14项病例对照研究，病例组6 618例，对照组6 952例，涉及国内10个省市自治区，汉族、藏族、回族共3个民族。纳入研究的基本信息见表1。

2.2 质量评价

采用NOS量表对纳入文献进行质量评价，结果所有纳入文献的NOS评分均在7～8分，说明纳入文献可靠。4 项研究［15，18-20］不符合 HWE 平衡（P＜0.05），其余研究均符合HWE平衡（P≥0.05）。见表1。

表1 纳入研究的基本信息Tab.1 Basic characteristics of studies

2.3 Meta分析结果

采用I2检验进行异质性检验，根据I2和P值决定效应模型种类，结果详见表2。Meta分析结果显示，除隐性基因模型（AA vs GG+GA）和1个共显性基因模型（AG vs GG）外，等位基因模型（A vs G）、显性基因模型（AA+GA vs GG）和另1个共显性基因模型（AA vs GG）均显示中国人群PSCA基因rs2976392多态位点与胃癌发病风险增加有关（均 P＜0.05），见表 2、图 1～3。

对民族进行亚组分析，有关回族的研究只有1项［13］，故只纳入汉族［9-10，12-20］、藏族［8，11］进行 Meta 分析，结果显示，所有基因遗传模型均与汉族人群胃癌发病风险增加有关（均P＜0.001），而与藏族人群胃癌发病风险无关（均 P＞0.05），见表 2。

2.4 敏感性分析与异质性分析

依次剔除各遗传模型中每项研究的数据后，其余研究的合并OR值无明显改变，说明Meta分析结果可靠。异质性分析结果显示，剔除QIU的研究［18］后整体无明显异质性（I2=0，P＞0.1）。

2.5 发表偏倚

采用漏斗图和Egger检验对各基因模型进行发表偏倚检验，结果纳入的研究均完整出现在漏斗图上，且以合并效应量OR值为中心，基本对称分布成倒漏斗型；而Egger检验结果亦提示各基因模型均无发表偏倚（P＞0.05），见表 2。

表2 PSCA基因rs2976392多态位点与胃癌遗传易感性的Meta分析Tab.2 Meta-analysis of PSCA gene rs2976392 polymorphism and gastric cancer susceptibility

图1 等位基因模型（A vs G）与胃癌遗传易感性的Meta分析Fig.1Meta-analysis of allele model（A vs G）and gastric cancer susceptibility

图2 显性基因模型（AA+GA vs GG）与胃癌遗传易感性的Meta分析Fig.2Meta-analysis of dominant gene model（AA+GA vs GG）and gastric cancer susceptibility

图3 共显性基因模型l（AA vs GG）与胃癌遗传易感性的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of codominant gene model（AA vs GG） and gastric cancer susceptibility

3 讨论

PSCA是由PSCA基因编码生成的一种位于细胞表面的糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，由REITER等［21］于人前列腺癌裸鼠模型中发现，在细胞信号转导和细胞增殖调控中发挥重要作。PSCA基因rs2976392多态位点位于PSCA基因第2个内含子上，2008年SAKAMOTO等［7］首次发现PCSA基因多态性与胃癌易感性相关。随后WU等［9］首次在中国汉族人群中开展PSCA基因多态位点与胃癌发病关系的研究，发现2种单核苷酸多态位点变异（rs2294008C>T，rs2976392G>A）与中国汉族人群胃癌易感性相关。此后针对中国多个省份和民族的研究不断展开，其中关于PSCA基因rs2976392多态位点与胃癌相关的研究中涉及中国人群的研究数量最多［8-20］。近年有Meta分析报道PSCA基因多态位点rs2976392与胃癌易感性相关，但均只纳入英文文献，且中国人群纳入东亚人群进行分析，忽视了中国人群内部差异，也未从遗传模型和亚组分析等方面进行探讨［22-23］。我国人口众多，各地区各民族之间有明显差异，因此针对我国人群进行特异性分析十分必要。本次Meta分析最终纳入13篇共14项关于PSCA基因rs2976392多态位点与中国人群胃癌发病风险相关的病例对照研究，涉及10个省市自治区，汉族、藏族、回族共3个民族，同时纳入中英文文献，进一步充实了样本数量和来源。所有研究的NOS评分均≥7分，说明纳入的文献质量较好，可信度较高。

多项研究［9-10，16-18，20］发现 rs2976392 多态位点在显性基因模型（AA+GA vs GG）下可增加胃癌易感风险，而部分研究［12-14，19］认为只有纯合AA基因与胃癌发病风险有关，但也有2项研究［8，15］认为该位点与胃癌易感性无关。本次Meta分析结果显示，除隐性模型和共显性模型中（AG vs GG）模型外，其余遗传模型中的rs2976392多态位点可增加中国人群胃癌发病风险，尤其是纯合AA基因型时胃癌发病风险最高，这与大多数纳入研究的结论一致。考虑到民族因素的影响，对纳入研究的汉族、藏族进行亚组分析，结果各遗传模型均显示汉族人群在rs2976392多态位点与胃癌易感性上更加明显，且汉族人群的发病风险在各基因模型下均高于中国人群发病风险，尤其在纯合AA基因型时发病风险最高；而藏族人群的各遗传模型结果显示该多态位点与胃癌发病风险无关，与OU等［8］研究结果一致。但沈国双等［11］研究发现rs2976392多态位点与藏族人群胃癌易感性具有相关性，与上述结果不一致。结论的差异可能与研究数量少和基因检测方式不同有关。本研究的敏感性分析显示依次剔除各项研究后的合并OR值基本一致，说明纳入研究间异质性可接受；剔除HWE不平衡的QIU等［18］的研究后各遗传模型的异质性极低，由此推测QIU的研究［18］为本Meta分析的异质性来源。分析原因可能与该研究的对照组人群来源选择有关，该研究对照组纳入的是非肿瘤疾病患者而非健康人群，虽然目前该位点的研究只涉及肿瘤方向，但是不能排除非肿瘤疾病与该位点无关。此外，采用漏斗图和Egger检验对各遗传模型行发表偏倚检验显示不同基因模型发表偏倚不显著，进一步证明本Meta分析结果可靠。

本Meta分析存在以下局限性：⑴纳入文献均为正式发表的文献，虽然未见发表偏倚，但是不能排除潜在的偏倚可能。⑵纳入文献较少，且样本量有限。⑶基因检测方式及胃癌检出率不同，可能影响Meta分析结果的可靠性。⑷未考虑如性别、年龄、生活习惯、基因关联性等因素的影响。⑸各研究以汉族人群为主，其他民族较少。而有流行病学统计报告［24］指出中国哈萨克族胃癌发病率高于同地区汉族和其他民族，但在关于中国朝鲜族群体的报告［25］中却发现朝鲜族的胃癌检出率低于同地区汉族群体。因此，未来尚需有更多针对不同民族和地区人群的研究，明确PSCA基因rs2976392多态位点与中国人群胃癌易感性的关系，使之作为分子标志物应用于筛选胃癌高危人群或易感个体。