CT扫描评估原发性肝癌介入联合分子靶向治疗效果的价值分析

攀枝花市中心医院肝胆外科(四川 攀枝花 617000)

杨 楷 汪俊洲 冉恒全刘德钦 刘建平 王义刚孙昌勤 熊 勇

原发性肝癌(hepatic carcinoma, HCC)是我国常见的消化道恶性肿瘤，死亡率高。早期肝癌治疗首选外科手术切除治疗，但HCC起病隐匿、进展快，大部分患者确诊时已发展到疾病中晚期，从而错过最佳手术治疗时机，只能通过介入、分子靶向药物等非手术方式治疗[1]。肝动脉插管化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是将导管插入肿瘤供血靶动脉，通过注入栓塞剂闭塞靶动脉而引起肿瘤组织缺血坏死的介入治疗方法，由于其操作简单、安全性较高，广泛应用于中晚期HCC治疗[2]。分子靶向治疗是通过针对已明确的致癌位点设计治疗药物，该药物能特异性选择致癌位点而发挥抗肿瘤作用[3]。HCC治疗效果的评估对于医生判断是否需进一步治疗具有指导作用。电子计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)具有较高空间分辨能力，是评估HCC患者治疗疗效的首选方法[4]。本研究对37例经TACE联合分子靶向治疗的HCC患者行CT检查，分析疗效评估中CT检查的应用价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年4月至2018年8月期间在我院行TACE联合分子靶向治疗的HCC患者37例临床资料进行回顾性分析。其中男性22例，女性15例，年龄29～77岁，平均(58.32±8.61)岁，病灶最大直径1.2cm～14.8cm，平均(10.36±2.24)cm，Child分期：A期18例，B期19例。

纳入标准：(1)患者均符合HCC诊断标准[5]；(2)均为单发病灶，均为肿块型；(3)不能或不宜进行手术治疗者；(4)随访资料完整者。排除标准：(1)严重腹水、严重肝硬化者；(2)伴有远处转移者；(3)合并全身性严重疾病者；(4)具有精神疾病史者。

1.2 治疗方法 TACE治疗：采用Seldinger技术进行TACE治疗，丝裂霉素10mg+超液化碘油15～20mL作为栓塞剂。再注射羟基喜树碱10mL和5-Fu 1g。对于有肝动脉-肝静脉瘘者和肝动脉-门静脉瘘者，在注入碘油前先用明胶海绵颗粒(1～2mm)封堵。

分子靶向治疗：TACE治疗2周内，给予患者阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司)治疗，每日口服2次，200mg/次，持续治疗3个月以上。患者同时接受保肝、止泻、止吐、止痛等对症治疗，治疗过程中因阿帕替尼使用造成不良反应时，可减少阿帕替尼剂量或暂停使用(减至每日1次或隔日一次)。

1.3 CT检查方法 于治疗前和治疗4周后，采用Sensation 64排螺旋CT机(德国西门子)进行CT扫描。患者取仰卧位，从膈顶至脐下缘连续扫描。先行常规扫描，扫描参数：电压120kV，电流210mA，层厚5mm，螺距1.15mm。然后经静脉高压注射碘佛醇(江苏恒瑞医药股份有限公司)行增强扫描，注射流速3～3.5mL/s，注射总量1.2～1.5mL/Kg。注射造影剂延时10s后开始动脉期扫描，动脉期扫描结束后延时20～30s开始门脉期扫描，门脉期扫描结束后延时50～60s开始延时期扫描。扫描完成后，进行图像重建，重建层厚1mm。

1.4 疗效评估 治疗6个月后，参照RESIST标准进行疗效评价[6]，分为完全缓解型(complete response，CR)、部分缓解型(partial response，PR)、暂时稳定型(no change,NC)和进展型(progressive disease，PD)。CR：除结节性疾病外，所有病灶完全消失，无新生病灶及肿瘤血管出现，维持4周以上；PR：可测量目标病灶直径之和减小30%以上，肿瘤内强化区域25%及以下，维持4周以上；NC：不符合CR、PR或PD；PD：可测量目标病灶直径之和增大＞20%或出现新生病灶。总有效=CR+PR+NC。

1.5 统计学分析 计量数据若符合正态分布，进行配对t检验，如数据不符合正态分布，可通过数据转换为正态分布后再行配对t检验。相关性分析采用Spearman相关性分析。数据差异性分析用SPSS20.0软件分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HCC患者TACE联合分子靶向治疗后的疗效 37例患者经治疗6个月后，CR22例，PR9例，NC4例，PD2例，总有效率为94.59%。治疗4周和6个月后，肿瘤平均直径和肿瘤缩小率见表1。

2.2 治疗后CT扫描碘油沉积分布及血供情况分析 经联合治疗4周后，CT表现：碘油沉积Ⅰ型14例，碘油沉积Ⅱ型19例，碘油沉积Ⅲ型3例，碘油沉积Ⅳ型1例。增强扫描后，动脉期呈斑块状、条状明显强化者15例，门静脉期不规则斑片状强化及边缘环形强化者7例，动脉期和门静脉期均出现病灶强化者10例，动脉期和门静脉期均无明显强化者5例。碘油沉积典型图片见图1-4。

2.3 肿瘤内部碘油沉积分布、肿瘤血供情况与治疗疗效关系分析 肿瘤内部碘油沉积分布与治疗6个月后治疗疗效呈正相关(r=0.657,P＜0.05)。肿瘤血供有无与治疗6个月后治疗疗效呈负相关(r=-0.561,P＜0.05)。

3 讨 论

目前，对于不具备手术适应证或无法进行手术治疗的中晚期HCC患者而言，TACE是其治疗首选方法，该方法通过向肿瘤供血靶动脉灌注碘油和化疗药物，有效改变肿瘤病灶内环境与血液循环，有利于患者后续治疗。TACE治疗作用机制是肝动脉灌注碘油后，可阻断病灶血供，抑制癌细胞分化，碘油混合的丝裂霉素及后续注射的羟基喜树碱药物可将癌细胞杀灭，从而达到缩小肿瘤体积，延缓病情进展作用。但TACE治疗后因局部缺血缺氧，会导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)活化，促进新生血管生成，引起肿瘤复发[7-8]。阿帕替尼是一种特异性强、耐药性低的新型口服药物，可通过抑制VEGF受体、血小板衍生生长因子受体、RAF/MEK/ERK信号传导通路等，影响肿瘤新生血管形成，并能直接干扰肿瘤生长，已被欧洲药品评价局(European Medicines Evaluation Agency,EMEA)和美国食品药品监督管理局(Food andDrug Administration,FDA)批准作为分子靶向药物治疗HCC[9]。许多研究显示，TACE联合阿帕替尼治疗HCC患者能有效延长患者生存期，且患者能良好耐受[10-11]。

表1 治疗前后肿瘤平均直径和肿瘤缩小率比较

表1 治疗前后肿瘤平均直径和肿瘤缩小率比较

注：与治疗期前比较，*P＜0.05；与治疗4周后比较，#P＜0.05

时间 例数 肿瘤平均直径(cm) 肿瘤缩小率(%)治疗前 37 10.36±2.24治疗4周后 37 6.32±2.77* 48.32±15.39治疗6个月后 37 3.38±1.08*# 25.43±7.74#

图1-4 治疗4周后腹部CT复查影像学图片；图1 肿瘤部位呈Ⅰ型碘油沉积；图2 肿瘤部位呈Ⅱ型碘油沉积；图3 肿瘤部位呈Ⅲ型碘油沉积；图4 肿瘤部位呈Ⅳ型碘油沉积。

CT是临床上常用于HCC治疗疗效评估的影像学检查方法，操作方便、快捷，且空间分辨率高，对于人体不同密度器官、组织能良好区分，可清楚显示HCC病灶及其与邻近肝实质、血管的关系，对病灶内碘油沉积的范围也能直观显示。本研究经CT检查图像可显示术后4周碘油在肿瘤内分布情况，并与术后6个月治疗疗效呈正相关，所以可认为在排除其他条件影响下，肿瘤内碘油分布越均匀、缺损区越少，肿瘤治疗疗效则更好。碘油栓塞的机制如下：碘油属于脂性物质，可经小血管进入肝窦，然后被肝细胞吸收。在正常肝组织内，碘油可被网状内皮系统吞噬，最终被淋巴组织清除。但在肝癌组织内，由于肿瘤组织血管通透性较高，加上新生血管走行迂曲，粘性较大的碘油易在肿瘤血管血窦内滞留，并进入肿瘤组织间隙[12]；另外，肿瘤组织单核细胞及淋巴回流系统缺乏，无法清除碘油，从而在肿瘤组织内聚集，起到栓塞作用，引起肿瘤组织缺血而坏 死[13]。有报道指出，术后碘油沉积越多越均匀，提示肿瘤区域细胞坏死越彻底，反之，肿瘤存活越多[14]。所以肿瘤内碘油分布情况不仅可反映肿瘤血管栓塞程度，还能反映治疗后肿瘤组织坏死程度，对于治疗疗效及预后的判断具有重要意义。

治疗后侧支循环建立、肿瘤细胞残余等是引起肿瘤复发的关键因素[15]。本研究发现治疗后4周肿瘤内有无血供与术后6个月治疗疗效呈负相关。CT多期增强扫描不仅能显示肿瘤内碘油分布情况，还可通过病灶强化情况分析治疗后肿瘤血供变化，明确残余肿瘤活性，并以此对治疗疗效进行评估。

综上所述，采用CT扫描对HCC患者进行复查，可观察到肿瘤碘油沉积分布情况及肿瘤血供情况，且两者均与术后疗效相关，可用于评价术后疗效，为下一步治疗方案的制定提供参考。