运动对老年人认知功能的影响及其脑结构基础

侯莉娟 ，李 炬 ，刘 冉 ，方钰瑞 ，王 君 ，李 馨 *

21世纪，世界人口老龄化趋势日益加剧，并伴随多种神经退行性疾病的发生，其中65岁以上老年人认知障碍者占38.9%（张静，2019），这将给家庭和社会带来巨大的经济负担，预计到2050年世界痴呆人口数量将达到一亿五千万（Broadhouse et al.，2020）。如何优雅地老去成为目前脑神经科学的一大研究热点（陈姚静等，2018）。众多研究表明，运动干预可以有效提升老年人的整体认知能力、提高记忆力、延缓痴呆的病发时间（Langlois et al.，2013；Tarumi et al.，2020），其中有氧运动对于认知能力以及执行功能有显著的促进效应（Tang et al.，2020；Voss et al.，2019），抗阻运动也有类似的效果，并能维持相对较长的时间（Broadhouse et al.，2020），因此运动干预成为预防脑老化的干预手段。但是不同运动项目、不同运动方案对老年人的认知功能健康效应还存在一定争议（Hötting et al.，2013；Suwabe et al.，2018），目前的干预实验多采用单一运动形式、相对干预时间有限，与老年人实际生活情况存在一定偏差。本研究被试来自“北京老年脑健康促进计划（Beijing Aging Brain Rejuvenation Initia‐tive，BABRI）”，该计划系统评估了50岁以上老年人的生活行为习惯、认知功能，并对其进行了脑健康影像检查，以区分长期运动和几乎不运动的老年人认知以及脑结构的差别。

在运动延缓老年人认知下降的机制探究中，HEAGER等（2019）在正常、阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）以及轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）等老年人的影像学实验中，观察到运动可能通过延缓前额叶、顶叶以及海马灰质体积的萎缩，改善认知功能。低强度跑台运动促进了小鼠海马的突触可塑性（Soya et al.，2007），运动激活TtkB促进海马BDNF含量增高，诱导海马神经细胞再生（Li et al.，2008）。在执行高级认知过程中，大脑作为一个整体而非某一独立区域发挥作用，所以除了前额叶、顶叶以及海马以外，规律运动对于其他脑区有怎样的影响以及这些脑区和认知功能之间有怎样的联系呢？本文将老年人认知行为结合脑影像学数据探究运动对老年人认知功能的促进作用，并分析其脑结构基础。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

69名被试来自BABRI数据库，纳入标准为年龄大于50岁，且简易智能状态检查量表（mini-mental status exami‐nation，MMSE）得分大于24分；排除标准为：1）肿瘤、神经或精神疾病、成瘾史患者；2）酗酒、抑郁、帕金森或者癫痫患者等。根据BABRI日常生活方式量表（daily lifestyle questionnaire，DLQ）中有氧运动（步行、慢跑、骑车、游泳）和抗阻运动（哑铃、沙袋、拉力器训练）每周参与的频次，将小于1次的不运动者分为对照组（control group，CG），共34人；每周参加有氧或者抗组运动大于等于1次的为运动组（exercise group，EG），共35人，每次运动时长大于30 min，规律运动时间达1年以上。所有被试签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI数据采集

所有被试使用西门子Trio 3.0T MRI扫描仪进行图像扫描。快速梯度回波序列采集T1结构影像，重复时间（TR）为1 900 ms，回波时间（TE）3.44 ms，翻转角9°，视野为256 mm×256 mm，层数176层，厚度1 mm。

1.2.2 MRI数据预处理

基于SPM8平台，采用VBM软件对MRI数据进行预处理，T1结构影像包括数据转化、空间标准化（采用DAR‐TEL对图像进行非线性配准，然后再与MNI空间的灰质模板进行配准）、图像分割（白质、灰质、脑脊液）以及空间平滑（半高全宽为8 mm的高斯平滑）。

1.2.3 结构共变网络分析

基于matlab 2014a采用PLS-gui 5.07工具包进行灰质结构共变分析，探讨种子点和其他脑区灰质体积间的相关性。本研究将差异脑区中与运动系统相关脑区的peak点作为种子点，包括左侧中央前回（-51，6，31.5）、中央后回（-25.5，-30，72）以及左侧辅助运动区（-6，-15，52.5），半径10.5 mm。提取种子点灰质进行平均处理后，与全脑其他区域进行相关性分析，采用奇异值分解法（singular value decomposition，SVD）将相关矩阵进行分解得到潜变量（latent vector，LV），置换检验确定LV显著性，300次拔靴实验（bootstrap）确定网络内每个体素权重，5%拔靴率（bootstrap ratio，BSR）作为阈值。

1.2.4 临床资料采集及认知评估

采用标准化心理测验对被试总体认知能力、记忆能力、语言能力、执行功能和逻辑推理进行评估。记忆能力采用听觉词语学习测验（auditory verbal learning Test，AV‐LT）和复杂图形测验（complex figure test，CFT）。逻辑推理采用相似性测验（similarities test，ST）。执行功能采用Stroop色词范式和TMT连线测验（trail making test，TMT）。TMT的评分指标用完成任务所需时间TMT-A和TMT-B表示。语言能力采用语义流畅性量表（verbal flu‐ency test，VFT）和波士顿命名测验（boston naming test，BNT）。视空间采用画钟测验（clock drawing test，CDT）。

1.3 数理统计

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，计量资料以平均数加减标准差（M±SD）表示。两组年龄、受教育程度以及认知量表得分采用独立样本t检验。灰质图像采用SPM8进行双样本t检验，并将每个被试的性别、年龄、受教育程度作为协变量，统计结果经FDR校正。差异脑区灰质密度值与各认知功能指标进行相关分析，服从正态分布的数据进行线性皮尔逊相关分析，并回归年龄、性别、教育程度的影响，P＜0.05为差异具有统计学意义；不服从正态分布的数据进行非线性的斯皮尔曼相关分析，P＜0.01为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基础人口学资料信息和认知功能评分比较

两组被试在年龄与受教育年限上无统计学差异，运动组老年人均坚持每周频率大于1次的有氧或者抗阻运动1年以上，形成了良好的运动习惯。坚持运动降低了老年人慢性疾病患病率，运动组的老年人高血压患病率为34.29%，低于非运动组52.94%；运动组脑血管疾病的患病率为11.42%，低于对照组26.47%。运动组总体认知能力的MMSE评分、逻辑推理评价中ST分值显著高于对照组（P＜0.05）；相较于对照组，运动组老年人的VFT分值显著增加了20%，情景记忆N1-N5、R-Odelay评价中，运动组显著高于对照组（P＜0.01，表1）。

表1 被试基本信息及认知行为表现Table 1 Basic Information and Cognitive Behavioral of Subjects

在执行功能Stroop A、B-Time及TMT-A、TMT-B测试中，运动组的处理速度显著快于对照组（P＜0.05），但是两组处理的数量无显著性差异（图1）。

图1 运动对老年人执行功能的影响Figure 1.The Effects of Exercise on Executive Function in the Elderly

2.2 运动对老年人大脑灰质体积的影响

运动组额叶和顶叶脑区的灰质体积与对照组相比存在显著差异。具体表现为运动组右侧旁海马及额上回、左侧顶上回、左侧额叶内侧及扣带中回、左侧辅助运动区、左侧中央前后回、左侧小脑VIII等灰质体积显著大于对照组。其中左侧感觉运动区、额叶上部以及顶叶上部的差异性最为明显。如图2所示，红色区域为运动组灰质体积显著大于对照组区域。表2为差异脑区MNI坐标的具体位置。

图2 运动对老年人大脑灰质体积的影响Figure 2.The Effects of Exercise on the Gray Matter Volume in the Elderly

表2 运动对老年人大脑灰质体积影响的脑区报表Table 2 The Report on the Effects of Exercise on Gray Matter in the Brain of the Elderly

2.3 运动对老年人大脑灰质共变网络的影响

以左侧中央前后回、辅助运动区为种子点，经过PLS分析得到，灰质共变网络包括右侧中央前后回以及双侧扣带回中部区域，这与感觉运动网络部分重合。同时将两组人群的感觉运动网络完整性（dSMNScore）进行组间差异比较，结果运动组灰质网络完整性显著好于对照组（P＜0.05）。同时采用线性相关分析发现，该灰质共变网络结构的完整性与StroopA Time、TMT-B之间存在显著相关（图3）。

图3 运动对感觉运动网络的影响Figure 3.The Effects of Exercise on Sensorimotor Networks

2.4 运动脑区灰质密度值和认知指标相关性分析

将差异脑区中与运动相关脑区的灰质密度值提取后与认知指标进行相关性分析（回归年龄、性别、受教育年限），结果发现，左侧辅助运动区、左侧中央前后回与语言流畅性和情景记忆显著相关；左侧小脑VIII与情景记忆、语言流畅性以及执行功能显著相关（图4）。

3 讨论

本研究探究了运动对老年人认知功能的影响及脑结构基础，观察到规律运动的老年人总体认知、语言功能、记忆功能以及执行功能等均显著高于不运动者；规律运动者大脑左侧中央前后回及辅助运动区、左侧小脑VIII、右侧额上回、右侧海马旁回以及右侧顶上回保持较好的灰质体积；运动组背侧感觉运动网络灰质完整性显著优于对照组；此外，左侧中央前后回、辅助运动区灰质密度值以及背侧感觉运动网络灰质完整性与语言流畅性、情景记忆以及执行功能显著相关。

图4 运动相关脑区和认知功能指标的相关关系Figure.4.Correlation between Motor Related Brain Regions and Cognitive Function Indicators

3.1 运动对老年人认知功能的影响

研究表明，无论是有氧运动还是抗阻运动都可延缓脑老化伴随的认知功能的下降。Kramer等人（1999）提出，不同运动形式对认知功能的提高具有一定的选择性，表现为有氧运动对于执行控制相关的认知任务有显著提升作用，而对其它类型认知任务无明显效果。但是在6个月的有氧功率车干预后，受试者并没有在执行控制功能方面出现显著差异（Hotting et al，2012）。此外，Angevar‐en等（2008）采用meta分析发现，除了执行功能，有氧运动对于听觉、视觉注意、以及运动控制等其它认知功能也有显著促进效应。因此，运动对于认知功能的影响并非只局限于单一的执行控制功能方面。在记忆力方面，Rus‐cheweyh等（2011）发现，长期运动可增加老年人语言记忆。运动对记忆的影响不局限于有氧运动（Stroth et al，2009）。杨源（2019）发现，为期8周、每次35 min的太极拳运动提高了老年人的认知控制与工作记忆功能。此外，八段锦对老年人语言流畅性、数字记忆也有良好的促进作用（蒋长好等，2019）。

本研究与前人的研究结果大致相同，规律运动降低了老年人脑血管疾病的患病率，显著提升了老年人整体认知、执行功能和情景记忆能力，这可能由于规律运动提高老年人有氧能力，促进机体机能水平，促进大脑结构尤其是前额叶以及颞叶内侧区域脑灰质完整性。运动组被试均为长期规律运动保持者，运动方式不局限于单纯有氧运动或者抗阻运动，而是混合运动形式，同时运动时间跨度较长，在逻辑推理、语言流畅等认知行为中均观察到促进作用，提示我们规律运动习惯的养成是保证运动延缓脑老化的有效途径之一。

3.2 运动延缓老年人大脑灰质体积下降的可能原因

研究表明，运动能够有效保持大脑灰质体积，起到保护神经元胞体良好完整的结构。Colcombe等（2003）研究发现，6个月运动干预优化了老年人认知功能相关脑区（前扣带回、中前脑回和顶上小叶等）的活动状态，且增加了前额叶皮质体积，改善了内侧前额叶皮质和内侧颞叶之间静息态功能连接，使背外侧颞叶、执行控制网络中前、后顶叶和前扣带回皮质的功能连接性增强，降低了认知障碍发生的风险。

虽然运动可以影响认知功能，但是其中的分子机制尚未完全明确。研究表明，神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）可能是引起大脑神经元结构变化以及提升认知功能的重要因素。运动不仅促进神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、纤维母细胞生长因子（fibroblastgrowth factor-2，FGF-2）的增加，也提高了BDNF促进长时程电位介导的脑可塑性改变（Stillman et al，2020）。同时运动还通过激活N-甲基-D-冬氨酸受体增强BDNF表达，促进突触传递长时程增强（long termpoten‐tiation，LTP），提高记忆功能（黄文英 等，2019）。此外，运动提升胰岛素样生长因子促进血管和神经细胞的生长（Cotman et al.，2007），胰岛素透过血脑屏障与脑内受体结合，抑制细胞凋亡，清除β-淀粉样蛋白的沉积，防止大脑灰质萎缩以及认知功能退化（Plum et al.，2005）。运动还可以激活蛋白激酶（adenosine 5-monophosphate-activat‐ed protein kinase，AMPK），降低能量消耗，促进ATP合成（Hardie，2011），同时，AMPK诱导肌细胞转录因子PGC-1α表达，FNDC5分泌增加诱导BNDF-mRNA表达，促进神经细胞生长血管再生（Lin et al.，2002）。

3.3 运动系统在运动延缓老年人认知下降中的作用

本研究发现，感觉运动网络的主要脑区与语言流畅性、情景记忆及执行功能有显著相关性，主要表现为前运动区在运动延缓老年认知下降中发挥重要作用。灵长类动物额叶体积显著大于其他动物，是参与高级认知功能的基础（Bush et al.，2014；Semendeferi et al.，1997）。额叶包括后部区域和前额叶皮层（Wise et al.，1985）。前者被认为与运动控制有关，后者参与高级认知功能。额叶后部区域分为主运动区（primary motor area，M1）和前运动区，其中前运动区分为前后背侧前运动区（rostral dorsal premotor area，PMdr；dorsal caudal premotor area，PMdc）、前后腹侧前运动区（rostral ventral premotor area，PMvr；caudal ventral premotor area，PMvc）、辅助运动区（supple‐mentary motor area，SMA）和前辅助运动区（presupplemen‐tary motor area，pre-SMA）（Barbas et al.，1993；Geyer et al.，2000；Matsuzaka et al.，1992）。其中仅PMdc、SMA、PMvr、PMvc与M1直接相连（Dum et al.，2002），所以不同前运动区可能参与不同行为任务（Wang et al.，2005）。Dick等（2014）发现，SMA与额叶下语言区域存在神经投射。Chen等（2009）采用重复经颅磁刺激证明，SMA与任务转换、反应抑制以及语言功能相关。因此，辅助运动区是连接皮层和皮层下核团的桥梁，是整合运动和认知的中间介导者。

研究表明，前运动区和主运动区也参与动作和感觉的记忆加工过程。运动皮层参与有关运动定向记忆的编码和保持（Georgopoulos et al.，1992），前运动区参与感觉信息转化为认知决策的过程。Romo等（2005，2006）通过记录动作操作过程中感觉运动区和前运动区神经元的活动，发现感觉运动区神经元与刺激强度有关，而前运动区神经元与感知频率有关；运动区神经元在动作转换中表现出兴奋状态，前运动区和前额叶不仅与动作执行和计划有关，而且在感知觉判断以及认知决定等高级任务中发挥重要作用，所以本研究中运动感知网络可能参与了长期规律运动延缓老年人整体认知功能下降的调节。

4 结论

运动可以延缓由衰老引起的认知功能下降，尤其在情景记忆、语言流畅以及执行功能等方面。认知功能的改变与运动引起老年人左侧小脑VIII、辅助运动区以及中央前后回等脑区结构的改变有关。如何通过运动保护大脑灰质结构以及促进认知功能提高，还有待进一步探索。