肾康注射液治疗糖尿病肾病有效性和安全性的Meta分析

王 芳 徐 涛

糖尿病已成为我国主要慢性病之一，其后期最严重的和最常见的并发症就是糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)，该病其病理和病因尚不明确，也没有特效治疗药物，严重时会导致死亡。近年来中医药尤其是肾康注射液治疗DN越来越受到重视，虽然目前己有8篇Meta分析讨论了肾康注射液治疗DN，但其纳入的文献老旧、纳入标准不严格、没有进行安全性相关评价，因此，为进一步明确肾康注射液治疗糖尿病肾病患者的有效性及安全性，本研究在广泛收集文献并严格筛选的基础上，对肾康注射液治疗DN有效性和安全性进行系统评价，以期为肾康注射液的临床应用提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略在万方、中国知网(CNKI)、维普和Medline、Embase、Pubmed、Cochrane library数据库，分别以“肾康注射液 and 糖尿病肾病”和“Shenkang injection & Diabetic nephropathy or Diabetic kidney disease or DN or DKD”为检索词，检索建库至2019年12月31日的所有文献。

1.2 研究类型在国内外期刊公开发表的采取随机对照设计方案的临床随机对照试验(RCT)。

1.3 研究对象符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年)》[1]中DN的诊断标准者和原发病不限的所有DN患者。

1.4 干预措施疗程4×7 d，对照组使用常规综合治疗(不限制给药方案)，试验组在对照组的基础上使用静脉滴注肾康注射液100 ml，每日1次。

1.5 结局指标24小时尿蛋白定量(24-hour urine protein quantification, 24 h-UTP)、尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate， UAER)、血肌酐(serum creatinine, Scr/Cr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)和总有效率中的一项或多项。

1.6 排除标准①非RCT研究；②无法获得全文的研究；③未随机RCT研究；④治疗采用替代疗法；⑤试验组使用肾康注射液不是100 ml、每天1次静脉滴注的；⑥试验组使用了除肾康注射液以外的对照组没有的药物或处理措施的研究；⑦疗程不是28 d；⑧不能提取所需数据；⑨有明显错误。

1.7 数据提取使用Excel表记录第一作者和发表时间，收集样本量、各组人数、男女比例、平均年龄、干预措施、药物用法用量、疗程、有效例数、总有效率、UAER、24 h-UTP、Scr/Cr、BUN和不良反应(adverse reaction,ADR)例数。

1.8 统计学方法使用RevMan 5.3.5进行Meta分析。使用比值比(RR)及其95%CI对计数资料进行分析，使用标准化均数差(SMD)及其95%CI对计量资料进行分析。各研究间的统计学异质性使用χ2进行分析，P>0.1且I2<50%的使用固定效应模型分析；其余若各研究间无明显临床异质性差异，采用随机效应模型分析，并谨慎解释结果。使用漏斗图对发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初筛文献493篇，查重并排除不符合标准的文献后最终纳入17篇。流程图见图1，纳入文献的基本情况见表1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入研究的基本信息

续表1 纳入研究的基本信息

2.2 质量评价结果纳入的17篇RCTs中，11篇未明确随机方法，5篇使用随机数字分组，1篇使用计算机随机分组；所有文献均未对分配方案隐藏及盲法进行描述，所有研究结果数据完整，无退出/失访人数。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率共纳入8篇研究，有696名患者，其中肾康注射液组350例，常规治疗组346例。异质性检验中I2=2%，应用固定效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示合并效应值RR=1.28(1.18，1.38)，Z=6.21，P<0.00001。见图2。

图2 肾康注射液对比常规综合治疗DN临床有效率Meta分析森林图

2.3.2 对尿微蛋白排泄率的影响有9篇研究报道了尿微蛋白排泄率，共有809名患者，其中肾康注射液组405例，常规治疗组404例。异质性检验中I2=83%，通过查看原文，发现应为基础治疗方法和检验方法差异所致，但是原文并未提供详细的基础治疗方法及检验方法，遂应用随机效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示合并效应值SMD=-1.27(-1.70，-0.84)，Z=5.81，P<0.00001。见图3。

图3 肾康注射液对比常规治疗DN临床尿微蛋白排泄率Meta分析森林图

2.3.3 对24 h尿蛋白定量的影响有9篇研究报道了24 h尿蛋白定量，共有832名患者，其中肾康注射液组419例，常规治疗组413例。异质性检验中，I2=95%，通过审查原文，发现应为基础治疗方法和检验方法的差异所导致，但是原文并未提供详细的基础治疗方法及检验方法，遂应用随机效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示合并效应值SMD=-1.40(-1.97，-0.83)，Z=4.82，P<0.00001。见图4。

图4 肾康注射液对比常规治疗DN临床24 h尿蛋白定量Meta分析森林图

2.3.4 对血尿素氮的影响有11篇研究报道了血尿素氮，共有982名患者，其中肾康注射液组495例，常规治疗组487例。异质性检验中，I2=82%，通过审查原文，发现应为基础治疗方法和检验方法的差异所导致，但是原文并未提供详细的基础治疗方法和检验方法，遂应用随机效应模型进行合并，Meta分析结果显示合并效应值SMD=-0.88(-1.20，-0.56)，Z=5.39，P<0.00001。见图5。

图5 肾康注射液对比常规治疗DN临床血尿素氮Meta分析森林图

2.3.5 对血肌酐的影响有12篇研究报道了血肌酐，共有1078名患者，其中肾康注射液组547例，常规治疗组531例。异质性检验中，I2=92%，通过审查原文，发现应为基础治疗方法和检验方法的差异所导致，但是原文并未提供详细的基础治疗方法，遂应用随机效应模型进行合并，Meta分析结果显示合并效应值SMD=-1.06(-1.54，-0.59)，Z=4.36，P<0.00001。见图6。

图6 肾康注射液对比常规治疗DN临床血肌酐Meta分析森林图

2.3.6 不良反应17篇文献中只有8篇提及了不良反应，且8篇文献中，有4篇不良反应发生率为0，其余4篇文献报道了肾康注射液治疗过程中共发生了16例不良反应，发生率为7.21%。

2.4 发表偏倚分析对纳入研究的文献使用 Revman 5.3.5软件作漏斗图进行发表偏倚性分析，结果如图7所示，从图中可以看出，图形基本呈对称状分布，说明无明显的发表偏倚。

图7 肾康注射液对比常规治疗糖尿病肾病临床有效率发表偏倚评估漏斗图

3 讨论

上述分析结果显示，常规综合治疗联合肾康注射液治疗糖尿病肾病的总有效率、UAER、24 h-UTP、Scr/Cr、BUN等相较于单纯常规治疗，无论DN基于何种原发疾病、何种分期均有所改善。不良反应比较轻微，且停药后可以迅速恢复，因此可以认为静脉滴注肾康注射液是安全有效的。

通过本Meta分析，我们可以看出：国内RCT试验设计不够严谨，存在一定的缺陷，如缺乏具体的随机方法、没有进行双盲和分配隐藏、没有设置随访等等导致这次研究所纳入的RCT研究质量不高，所以该系统评价未能全面地反映肾康注射液的临床真实疗效，这就提示我们在做RCT研究时，需要更加科学严谨的设计，这样才能得出可靠的结果，为临床用药提供坚实可靠的科学证据，才能促进中医药走向世界。

综上所述，根据目前国内外的研究结果表明，常规治疗基础上联合肾康注射液治疗糖尿病肾病具有一定的疗效，不增加不良反应。但由于本研究中符合纳入标准的文献质量有限，因此有必要开展更多高质量的RCT研究来佐证其有效性和安全性。