海昆肾喜胶囊联合来氟米特治疗慢性肾小球肾炎的效果及对内皮细胞功能和免疫功能的影响

罗伯珣 张卫平 王骏

[摘要] 目的 探讨海昆肾喜胶囊联合来氟米特治疗慢性肾小球肾炎（CGN）的效果及对内皮细胞功能及免疫功能的影响。 方法 选取2016年6月—2019年6月广东省惠州市中心人民医院及南方医科大学南方医院就诊的89例CGN患者，采用随机数字表法分为对照组44例和观察组45例。对照组给予来氟米特治疗，观察组给予海昆肾喜胶囊联合来氟米特治疗，两组均给予治疗3个月。评价并比较两组临床疗效，比较两组治疗前后血清血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）水平及外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。记录两组治疗过程中不良反应发生情况。 结果 治疗后，观察组临床总有效率高于对照组（P < 0.05）。两组血清Scr、BUN、ET-1水平均明显低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05），NO水平均明显高于治疗前，且观察组高于对照组（P < 0.05）。治疗后，两组外周血CD4+水平和CD4+/CD8+均明显高于治疗前，且观察组高于对照组（P < 0.05），CD8+水平均明显低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05）。治疗期间，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 海昆肾喜胶囊联合来氟米特治療CGN的临床效果显著，有助于改善内皮细胞功能、提高机体免疫功能，且安全性较好。

[关键词] 慢性肾小球肾炎;海昆肾喜胶囊;来氟米特;内皮细胞功能;免疫功能

[中图分类号] R692.31          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（b）-0107-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Haikunshenxi Capsules combined with Leflunomide on chronic glomerulonephritis （CGN） and its effect on endothelial cell function and immune function. Methods From June 2016 to June 2019， 89 CGN patients admitted in Huizhou Central People′s Hospital and Southern Hospital of Southern Medical University were selected. According to the method of random number table， the patients were randomly divided into control group （44 cases） and observation group （45 cases）. The control group was treated with Leflunomide， the observation group was treated with Haikunshenxi Capsules and Leflunomide， both groups were treated for 3 months. The clinical effect of the two groups was evaluated and compared， the levels of serum creatinine （Scr）， urea nitrogen （BUN）， nitric oxide （NO）， endothelin-1 （ET-1） and peripheral blood CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ were compared before and after treatment， and the adverse reactions were recorded in the two groups. Results After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was higher than the control group （P < 0.05）. The serum Scr， BUN and ET-1 levels of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the observation group was lower than the control group （P < 0.05）， the NO level was significantly higher than that before treatment， and the observation group was higher than the control group （P < 0.05）. The level of CD4+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood of the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， and the observation group was higher than the control group （P < 0.05）， the CD8+ level was significantly lower than that before treatment， and the observation group was lower than the control group （P < 0.05）. During the treatment， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Haikunshenxi Capsules combined with Leflunomide has a significant clinical effect in the treatment of CGN， which is helpful to improve the function of endothelial cells， improve the immune function of the body， and has a good safety.

[Key words] Chronic glomerulonephritis; Haikunshenxi Capsules; Leflunomide; Endothelial cell function; Immune function

慢性肾小球肾炎（CGN）多表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压等，具有发病隐匿、进展缓慢、病程较长、病因复杂等特点，严重者会导致肾衰竭[1]。CGN在发病早期无明显的症状，患者到临床就诊时往往已经伴有不同程度肾功能不全，若治疗不及时会进展为慢性肾衰竭，危害患者的身体健康[2]。目前，临床治疗CGN多应用血管紧张素转化酶抑制剂、抑制肾脏纤维化、延缓肾衰竭等的药物，然而疗效并不理想[3-4]。来氟米特是一种异噁唑类化合物，属于新型的免疫抑制剂，能够抑制淋巴细胞和B细胞的增殖，在临床上用于自身免疫性肾脏疾病的治疗，如狼疮性肾炎等，也用于CGN的治疗，然而单独应用于CGN的疗效欠佳[5-6]。海昆肾喜胶囊是一种提取自海带中的中成药制剂，其主要成分为褐藻多糖硫酸酯，具有降血脂、抗凝等藥理作用，近年来逐渐用于CGN的治疗[7]。本研究探讨海昆肾喜胶囊联合来氟米特治疗CGN的效果及对内皮细胞功能和免疫功能的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月—2019年6月于广东省惠州市中心人民医院及南方医科大学南方医院就诊的CGN患者89例作为研究对象。纳入标准：①符合《KDIGO肾小球肾炎临床实践指南》[8]中有关CGN的诊断标准;②血肌酐（Scr）<442 μmol/L，24 h尿蛋白定量（24 hUPQ） <3.5 g，估算肾小球滤过率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73m2）;③年龄≥18岁;④配合研究、病例资料完整患者;⑤知情并签署同意书患者。排除标准：①伴有冠状动脉或脑动脉硬化、心脏病等疾病患者;②狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎、糖尿病肾病等其他继发性肾炎患者;③肾病综合征、急性肾炎等其他肾小球疾病患者;④双侧肾动脉狭窄、孤立肾、移植肾等患者;⑤对本研究药物过敏患者;⑥精神障碍患者;⑦伴有严重肝肾功能障性疾病患者;⑧妊娠或哺乳期患者。采用随机数字表法分为对照组44例和观察组45例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规治疗，包括控制饮食、食用富含维生素的食物、调整水电解质平衡等。对照组给予来氟米特（购自苏州长征-欣凯制药有限公司，规格10 mg/片，生产批号：20160412）治疗，口服，起始剂量为30 mg/d，1次/d，联用8周后减至10 mg/d，1次/d。观察组给予海昆肾喜胶囊（购自吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司，规格0.22 g/粒，生产批号：20160317）联合来氟米特治疗，口服，2粒/次，3次/d。两组均给予治疗3个月。

1.3 临床疗效评价标准

临床疗效主要分为：完全缓解，24 hUPQ< 0.2 g，尿蛋白和尿红细胞持续转阴，肾功能恢复正常，持续时间在3个月以上;基本缓解，尿蛋白和尿红细胞较治疗前减少>50%，肾功能恢复正常，持续时间在3个月以上;有效，尿蛋白和尿红细胞较治疗前减少25%～50%，肾功能改善，持续时间在3个月以上;无效，临床表现及实验室检查均未改善[9]。总有效率=（完全缓解+基本缓解+有效）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 检测指标  采集所有患者空腹静脉血10 mL，取5 mL，2000 r/min离心15 min，离心半径13.5 cm，分离血清，剩余5 mL置于涂有肝素的离心管中，两者均放置在于2～8℃冰箱中保存备用。血清Scr、尿素氮（BUN）水平的检测采用购自上海BOEN公司的3833型全自动生化分析仪;血清一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）水平的检测采用双抗夹心酶联免疫（ELISA）法，检测试剂盒均购自上海信帆生物科技有限公司（生产批号：20160402）;外周血CD4+、CD8+水平的检测采用购自美国Becton Dickinson公司的FACSCalibu流式细胞仪。

1.4.2 安全性评价  比较两组治疗期间不良反应情况，包括咳嗽、头痛、嗜睡、胃脘不适等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fishers精确概率法。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率高于对照组（P < 0.05）。表2。

2.2 两组治疗前后肾功能指标比较

治疗后，两组血清Scr、BUN水平均明显低于治疗前（P < 0.05），且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后内皮功能指标比较

治疗后，两组血清NO水平均明显高于治疗前，且观察组高于对照组（P < 0.05），ET-1水平均明显低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群水平比较

治疗后，两组外周血CD4+水平和CD4+/CD8+均明显高于治疗前，且观察组高于对照组（P < 0.05），CD8+水平均明显低于治疗前，且观察组低于对照组（P < 0.05）。见表5。

2.5 两组不良反应发生情况比较

治疗期间，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表6。

3 讨论

研究认为，CGN的发病与免疫遗传因素、免疫反应介导的炎症损伤、非免疫非炎症因素、遗传因素等多种因素有关，尚无明确的发病机制[10-12]。因此，目前临床上西医治疗CGN主要以对症治疗为主，多采用免疫抑制剂、糖皮质激素、抗高血压药物等，然而都有较强的副作用，限制了在临床上的广泛应用[13-16]。来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，能够通过抑制二氢乳清酸合成酶的活性来减少嘧啶的生成，从而发挥免疫调节的作用[17]。中医认为，CGN属“肾风”“水肿”等范畴，是由于饮食不调、劳倦内伤、外邪侵袭等导致肾失开阖，脾失健运，脾肾亏虚，气血转运失常，从而引发湿浊下注，滞于肾脏，从而发病，故治疗应以化浊利湿、温阳化气、健脾益肾为宜[18-19]。海昆肾喜胶囊是一种经现代制药工艺由海带分离提取制备而成的硬胶囊制剂，其主要成分为褐藻多糖硫酸酯，还有木糖、分乳糖、阿拉伯糖、甘露醇、糖醛酸、蛋白质等成分，具有健脾养胃、温阳消肿、利湿化痰、祛湿排毒等功效[20-21]。

结果显示，观察组临床总有效率高于对照组，提示海昆肾喜胶囊和来氟米特联合治疗的临床效果显著。海昆肾喜胶囊具有抗氧化、抗凝血、利尿、降低蛋白尿等作用[22-23]。有研究表明[24]，海昆肾喜胶囊能够通过修复损伤的肾脏组织来降低蛋白尿，发挥治疗CGN的作用。结果显示，观察组治疗后血清Scr、BUN、ET-1水平低于对照组，NO水平高于对照组，联合治疗能够明显改善肾功能和内皮细胞功能。现代药理学研究表明，海昆肾喜胶囊能够提高肾脏的血流量、延缓肾小球的硬化、抗肾纤维化、促进受损肾细胞与肾小球滤过膜的修复、保护残余肾的功能，因此海昆肾喜胶囊有助于CGN患者肾功能和内皮细胞功能的恢复[25-26]。结果显示，观察组治疗后外周血CD4+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，联合治疗能够改善机体免疫功能。研究表明，CGN的发生发展与T细胞亚群水平失衡有密切联系，能够导致CD4+下降和CD8+升高，引起机体免疫功能紊乱[27-28]。现代药理学研究表明，海昆肾喜胶囊可以调节免疫功能，进而恢复患者机体细胞免疫功能[29]。另外，两组治疗期间的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05），提示联合治疗安全性较好。

综上，海昆肾喜胶囊联合来氟米特治疗CGN的临床效果显著，有助于改善内皮细胞功能、提高机体免疫功能，且安全性较好。

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（收稿日期：2020-03-20）