多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期非小细胞肺癌的临床效果

徐芹 鲍瑜 亢晓彬

[摘要] 目的 探讨多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）临床效果。 方法 选取安徽省池州市人民医院于2017年1月—2019年10月收治的NSCLC患者80例。将其按照随机数字表法分为对照组（40例）和研究组（40例）。对照组予以多西他赛化疗，研究组予以阿帕替尼联合多西他赛化疗，两组均治疗4个疗程。比较两组临床疗效、血清肿瘤指标以及生活质量，统计两组不良反应发生情况。 结果 研究组治疗后临床总有效率高于对照组（P < 0.05）。治疗后，两组癌胚抗原、鳞状上皮细胞癌抗原、糖蛋白抗原125较治疗前均降低，且研究组低于对照组（P < 0.05）。治疗后，两组生活质量评分均升高，且研究组高于对照组（P < 0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期NSCLC的效果显著，可有效改善患者生活质量，阻止疾病进展，且安全性较好。

[关键词] 多西他赛;阿帕替尼;进展期;非小细胞肺癌;疗效

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）08（b）-0095-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Docetaxel combined with Apatinib in the second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 80 NSCLC patients admitted to Chizhou People′s Hospital from January 2017 to October 2019 were selected and they were divided into control group （40 cases） and study group （40 cases） by random number table method. The control group was treated with Docetaxel chemotherapy， while the study group was treated with Apatinib and Docetaxel chemotherapy， both groups were treated for four courses. The clinical efficacy， serum tumor markers and quality of life of the two groups were compared. The adverse reactions in the two groups were statisticsed. Results The total clinical effective rate of the study group was higher than that of the control group （P < 0.05）. After treatment， carcinoembryonic antigen， squamous cell carcinoma antigen and glycoprotein antigen 125 in both groups were decreased compared with before treatment， and the study group was lower than the control group （P < 0.05）. After treatment， the quality of life scores of both groups increased， and the study group was higher than the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Docetaxel combined with Apatinib as the second-line treatment of advanced NSCLC has significant curative effect， it can effectively improve the quality of life of patients， and prevent disease progression， and has good safety.

[Key words] Docetaxel; Apatinib; Advanced stage; Non-small cell lung cancer; Efficacy

非小細胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%，包括鳞癌、腺癌等[1]。由于NSCLC发病较为隐匿，早期症状不显著，且临床尚缺乏有效的早期诊断与发现手段，多数患者就诊时已到达疾病中晚期，丧失最佳手术治疗时机。针对此类患者，通常给予放化疗手段进行治疗[2-3]。临床常用含铂双药化疗进行治疗，可获得一定的治疗效果。然而由于患者耐药性的存在，该化疗方案在治疗一段时间后药效降低，需更换化疗方案。多西他赛是治疗晚期NSCLC化疗药物之一，作用于微管蛋白，为临床常用药物，然而其治疗有效率偏低[4]。阿帕替尼在肝癌、胃癌等肿瘤中的效果较好[5]，但有关其用于NSCLC二线化疗中的相关报道尚不多见。鉴于此，本研究通过探讨上述两种药物联合治疗进展期NSCLC的临床效果，以期为临床NSCLC的治疗提供数据支持，报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取安徽省池州市人民医院（以下简称“我院”）于2017年1月—2019年10月收治的NSCLC患者80例。纳入标准：①参考《中国常见恶性肿瘤诊断规范乳腺癌分册简介》[6];②经细胞和组织病理学、影像学等确诊;③均能耐受本研究方案者;④卡氏功能状态评分（KPS）≥80分，预计生存期>3个月;⑤均知情本研究且签署同意书。排除标准：①合并精神疾患，无法正常沟通交流者;②依从性差，未能完成本研究者;③合并其他恶性肿瘤者;④合并其他家族遗传病者;⑤具有活动性出血倾向者;⑥急性血液系统感染者;⑦既往化疗已使用多西他赛和/或阿帕替尼;⑧血常规、肝肾功能检查异常者。根据随机数字表法将患者分为对照组（40例）和研究组（40例），两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究已经过我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组治疗期间严格监测患者血压、心率以及呼吸等，同时给予常规护肝、保肝、止吐及预防过敏等治疗。在此基础上，对照组予以多西他赛注射液[购自太极集团四川太极制药有限公司，生产批号：20161208，规格：1 mL∶40 mg（以多西他赛计）化疗]，静脉滴注，75 mg/m2，溶入100 mL 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注1 h，1次/3周，以3周为1个疗程。研究组予以甲磺酸阿帕替尼片（购自江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：20161124，规格：0.25 g以阿帕替尼计）联合多西他赛注射液治疗，250 mg/次，视患者具体情况逐步增量至500 mg/次，1次/d，以3周为1个疗程。均治疗4个疗程。

1.3 观察指标

①两组治疗后临床疗效;②两组不良反应情况;③恶性肿瘤患者生活质量核心问卷（QLQ-C30）[7]评价治疗前后两组生活质量，QLQ-C30包括认知、情绪、躯体、社会及角色功能，每个项目按1～7级评分法评分，总分126分，分值越高表示生活质量越好。④治疗前后，采集患者空腹状态下肘静脉血5 mL，经离心半径12 cm，3600 r/min离心13 min，分离上清液，化学发光法检测血清鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原125（CA125）水平（试剂盒购自罗氏诊断公司，生产批号：20161108）。

1.4 疗效判定依据

参考实体瘤疗效评判标准[8]，具体内容如下，完全缓解：患者病灶直径缩小>69%，且可持续28 d以上;部分缓解：患者病灶直径缩小40%～69%，且可持续28 d以上;疾病稳定：患者病灶直径缩小<40%或无变化;疾病进展：患者病灶直径扩大或发现新病灶。总有效率=（部分缓解+完全缓解）例数/总例数。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用例数（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组临床总有效率高于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后血清肿瘤指标水平比较

治疗前，两组CEA、SCC、CA125比较差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组CEA、SCC、CA125较治疗前均降低，且研究组低于对照组（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后生活质量评分比较

治疗前，两组生活质量评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组生活质量评分较治疗前均升高，且研究组高于对照组（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组不良反应比较

治疗期间，对照组发生2例神经毒性、1例白细胞减少、2例恶心呕吐、2例腹部不适，1例肝功能異常、1例骨髓抑制、2例手足综合征，不良反应发生率为27.50%（11/40）。研究组发生1例神经毒性、2例白细胞减少、3例恶心呕吐、2例腹部不适、2例肝功能异常、1例骨髓抑制、1例手足综合征，不良反应发生率为30.00%（12/40），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.061，P = 0.805）。

3 讨论

肺癌的发病率和死亡率呈逐年增长的趋势[9]。据统计[10]，由于NSCLC缺乏早期有效的诊断手段，大部分患者在晚期时确诊。治疗晚期NSCLC推荐以含铂双药化疗方案的一线治疗方案，然而既往研究发现，NSCLC一线化疗总缓解率较低，半年内大部分患者病情进展或复发，其中约一半患者可接受二线化疗方案[11-12]。大量研究证实[13-16]，多西他赛可作为多种晚期恶性肿瘤的最佳支持治疗方案，在提高患者生存期方面具有积极的临床意义，然而单药化疗的有效率并不高。近年来，阿帕替尼尝试应用于NSCLC的治疗中，取得了较好的效果[17-19]。

本研究结果显示，研究组治疗后临床总有效率高于对照组，提示联合治疗进展期NSCLC，可进一步提高治疗效率。分析其原因，多西他赛可通过促进肿瘤细胞微管蛋白的聚合与解聚，从而抑制癌细胞的增殖与分裂[20-22]。阿帕替尼可竞争性与血管内皮生长因子受体2结合，阻碍血管形成，并降低肿瘤微血管密度。还可降低化疗后肿瘤细胞的耐药程度，进一步提高治疗效果[23-25]。进一步的实验室指标结果显示，两组治疗4个疗程后CEA、SCC、CA125均降低，且研究组低于对照组，再一次证实了联合治疗的有效性。CEA水平的降低、升高与肿瘤细胞的减少和增殖活跃有关;SCC是鳞状上皮细胞产生的一种抗原，其对肺癌敏感性低但特异度高;CA125是一种糖链抗原，主要存在于癌组织中，其在肺癌中通常呈现高表达。阿帕替尼作为VEGFR2的抑制剂，可从根本上抑制血管形成，继而阻止疾病进展，减少血清相关肿瘤因子生成[26-28]。本研究结果还显示，两组治疗后的生活质量均有所改善，且研究组改善效果更佳。这可能是因为多药联合化疗的方案效果更为显著，可减少患者持续的病痛折磨，促使其逐步向正常生活过渡，缓解身心，从而有利于生活质量的改善[29-30]。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，可见本研究中联合化疗方案耐受性较好，安全性较高。

综上所述，多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期NSCLC的效果显著，可改善患者生活质量，可有效阻止疾病进展，且安全性较好。

[参考文献]

[1]  Pujol JL，Roch B. Is Darbepoietin Alfa Linked to Mortality During Non-Small Cell Lung Cancer Chemotherapy？ [J]. J Thorac Oncol，2020，15（2）：159-162.

[2]  Vaidya P，Bera K，Gupta A，et al. CT derived radiomic score for predicting the added benefit of adjuvant chemotherapy following surgery in StageⅠ，Ⅱ resectable Non-Small Cell Lung Cancer： a retrospective multi-cohort study for outcome prediction [J]. Lancet Digit Health，2020，2（3）：e116-e128.

[3]  Zheng YY，Fei Y，Wang Z，et al. issue microRNAs in non-small cell lung cancer detected with a new kind of liquid bead array detection system [J]. J Transl Med，2020，18（1）：108.

[4]  俞昌赫.多西他赛联合阿帕替尼二线治疗进展期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2019，35（22）：2812-2814，2818.

[5]  景钦东，刘海鹏，王斌儒，等.甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2019， 24（10）：1194-1200.

[6]  李树玲.中国常见恶性肿瘤诊治规范乳腺癌分册简介[J].中国肿瘤，1992（4）：10-13.

[7]  沈润，何洪生，梁彩霞.艾迪注射液配合化疗对恶性肿瘤化疗患者生活质量及抑郁的影响[J].齐齐哈尔医学院学报，2015，36（34）：5182-5183.

[8]  魏长江，茅怡铭，秦元，等.帕尼单抗与舒尼替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效比较[J].肿瘤药学，2016，6（6）：437-441.

[9]  孔德琦，刘苓霜，姜怡，等.中医药干预Ⅲa期非小细胞肺癌根治术后无病生存期及预后相关因素分析[J].国际中医中药杂志，2019，41（1）：8-13.

[10]  Haruna M，Hirata M，Iwahori K，et al. Docetaxel Upregulates HMGB1 Levels in Non-small Cell Lung Cancer [J]. Biol Pharm Bull，2020，43（3）：399-403.

[11]  Chen Y，Liu Z，Wang Y，et al. FKBP51 induces p53-dependent apoptosis and enhances drug sensitivity of human non-small-cell lung cancer cells [J]. Exp Ther Med，2020，19（3）：2236-2242.

[12]  Bersanelli M，Tiseo M，Banna GL. Nivolumab plus Ipilimumab inNon-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med，2020，382（9）：874-875.

[13]  贺广珍，吴小进，张红，等.榄香烯注射液联合多西他赛与顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效评价[J].临床和实验医学杂志，2019，18（20）：2193-2196.

[14]  马成龙，沈冬.程序性死亡受体1抗体联合多西他赛治疗一线化疗进展后晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国医刊，2019，54（11）：1244-1246.

[15]  刘同欣，孙权权，陈晶，等.多西他赛联合奈达铂在局部晚期鼻咽癌中的近远期疗效、安全性及预后分析[J].中国医药导报，2019，16（23）：150-155.

[16]  刘佳骅，陈奕宽，陈锦先，等.多西他赛配合雷替曲塞治疗对胃癌晚期患者DKK-1、TFF3的影响[J].成都医学院学报，2018，13（3）：284-287.

[17]  李艳芳，姜海英，李倩，等.阿帕替尼联合化疗一线治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中华肿瘤杂志，2019，41（10）：775-781.

[18]  金元虹，潘炯伟.甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果分析[J].中国现代医生，2019，57（10）：112-115.

[19]  郭军，王娜，刘登湘，等.甲磺酸阿帕替尼片联合替吉奥和奥沙利铂治疗晚期胃癌的效果与安全性[J].中国医药，2020，15（4）：577-579.

[20]  韩真真，徐小萌，衣晓丽，等.阿帕替尼联合培美曲塞治疗老年晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效观察[J].中国肿瘤临床，2019，46（18）：949-952.

[21]  邬德东，张倩，王启明，等.吉非替尼联合阿帕替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性[J].现代肿瘤医学，2019，27（16）：2867-2871.

[22]  耿帅，郭宏举.多西他赛联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌有效性和安全性的Meta分析[J].河北医学，2020，26（4）：620-625.

[23]  肖敏，杨全良，马剑，等.阿帕替尼联合三线化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效[J].现代肿瘤医学，2019， 27（14）：2497-2501.

[24]  文慧，彭彦才，艾葆春，等.阿帕替尼联合紫杉醇对非小细胞肺癌患者的疗效及血清因子的影响[J].药物评价研究，2019，42（9）：1810-1813.

[25]  李花妮，陈玉茹，陈子彤，等.阿帕替尼联合放疗治疗非小细胞肺癌的临床研究[J].癌症进展，2020，18（7）：699-701，724.

[26]  雒润华，李本全.阿帕替尼联合化疗对一线治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效[J].癌症进展，2019，17（15）：1809-1812.

[27]  张丽.阿帕替尼治疗二线失败后小细胞肺癌的疗效分析[J].中国药物与临床，2020，20（4）：577-579.

[28]  牛东升，孙丽敏.放疗联合阿帕替尼、多西他赛治疗晚期肺癌的临床疗效研究[J].实用癌症杂志，2019，34（12）：1991-1994.

[29]  曹军丽，王欣，郑磊，等.阿帕替尼联合替吉奥胶囊一线治疗晚期非小细胞肺癌的效果观察[J].中国综合临床，2019，35（3）：221-226.

[30]  孟玲玲，邸玉鹏，杜乐辉，等.老年早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗的疗效及生活质量观察[J].中國医学装备，2018，15（7）：27-32.

（收稿日期：2020-04-14）