血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125及SCCA联合检测在肺癌诊断中的价值研究

丁运生，林雨虹，杨静，王庆

肺癌因其高发病率及高死亡率已成为对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。最新研究资料显示，我国男性肺癌的发病率及死亡率在所有恶性肿瘤中排第一位，分别占所有癌症发病及死亡总数的21.9%、26.4%；女性肺癌发病率在所有恶性肿瘤中排第二位，占癌症发病总数的13.3%，而死亡率已升至第一位，占癌症死亡总数的20.3%[1]。由于肺癌早期的临床症状缺乏特异性而易被忽视，多数患者在确诊时已到中晚期，失去了治愈的机会，因此对肺癌的早期诊断非常重要。血清肿瘤标志物具有标本容易获得、所致创伤小、可重复性强等优点，在肿瘤的早期筛查、病理分型及预后判断等方面具有重要价值[2]。本研究通过检测肺癌患者血清细胞角蛋白19片段(Cytokeratin-19-fragment, CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)及鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen，SCCA)的含量，并与良性肺病患者及健康体检者比较，探讨上述5种肿瘤标志物联合检测在肺癌临床诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年8月至2019年9月在安徽省胸科医院确诊的原发性肺癌首诊患者109例为肺癌组，其中男74例，女35例，年龄37～77(59.6±9.3)岁；病理学分型：腺癌61例，鳞癌30例，小细胞癌18例。另选取同期在我院就诊的良性肺病患者75例为良性肺病组，其中男49例，女26例，年龄30～86(58.7±13.2)岁。以上患者均经病理学诊断证实。排除标准：①其他肿瘤肺部转移者；②患有其他肿瘤者；③严重心、肝、肾功能异常者；④长期使用免疫抑制剂者；⑤非首诊者；⑥病例资料不完整者。再以同期在我院体检中心体检的健康体检者49例作为对照组，其中男27例，女22例，年龄39～76(54.3±8.0)岁。3组患者的年龄(F=1.322)、性别(χ2=2.455)差异无统计学意义(P>0.05)。入选本研究的受试者均事先签署入组知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 检测方法 抽取受试者清晨空腹静脉血5 ml，室温静置，待血液凝固后以4 000 r/min离心5 min，使用罗氏Cobas e 601电化学发光全自动免疫分析仪及配套原装检测试剂检测血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平(试剂批号分别为35927905、37728801、34951402)；使用新产业全自动化学发光仪MAGLUMI 2000及配套原装检测试剂检测血清NSE、SCCA水平(试剂批号分别为0231900203、0631900102)。正常参考值范围：CYFRA21-1：0～3.3 ng/ml，NSE：0～6 ng/ml，CEA：0～5 ng/ml，CA125：0～35 U/ml，SCCA：0～2.5 ng/ml。检测结果大于正常参考值范围即为阳性。使用BIO-RAD肿瘤标志质控品(批号23960、54630)进行实验室内常规质量控制。

1.3 统计学方法 使用SPSS 23.0软件对数据进行分析。经正态分布检验，患者血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平均不符合正态分布，数据以[M(P25，P75)]表示，组间比较采用非参数Kruskal-Wallis检验；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验，用受试者操作特性曲线(ROC)分析5种肿瘤标志物对肺癌的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平比较 3组间CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA表达水平差异均有统计学意义(P<0.05)。其中，肺癌组的CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平高于良性肺病组及对照组，良性肺病组的CA125水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各组血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平比较 [M(P25，P75)]

2.2 各组CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA阳性率比较 肺癌组血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA阳性率高于良性肺病组及对照组，良性肺病组CA125阳性率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 各组血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA阳性率比较 [例(%)]

2.3 不同病理类型肺癌亚组间CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平比较 除CA125外，不同肺癌亚组间的其余肿瘤标志物表达水平差异有统计学意义。其中，腺癌组CEA水平显著高于鳞癌组和小细胞癌组；鳞癌组CYFRA21-1、SCCA水平显著高于腺癌组和小细胞癌组；而小细胞癌组NSE水平显著高于腺癌组和鳞癌组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 不同病理类型肺癌亚组间CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA阳性率比较 腺癌组CEA阳性率显著高于鳞癌组和小细胞癌组；鳞癌组CYFRA21-1、SCCA阳性率显著高于腺癌组和小细胞癌组；而小细胞癌组NSE阳性率显著高于腺癌组和鳞癌组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 不同病理类型肺癌亚组间CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA阳性率比较[例(%)]

2.5 血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA对肺癌的诊断价值 CA125、CYFRA21-1、NSE、CEA、SCCA诊断肺癌的ROC曲线下面积(AUC)均有统计学意义(P<0.05)，5种肿瘤标志物联合检测的AUC最大，为0.937；CA125、CYFRA21-1、NSE、CEA诊断腺癌的AUC有统计学意义(P<0.05)，SCCA无统计学意义(P>0.05)，5种肿瘤标志物联合检测的AUC最大，为0.942；CA125、CYFRA21-1、NSE、CEA、SCCA诊断鳞癌的AUC有统计学意义(P<0.05)，5种肿瘤标志物联合检测的AUC最大，为0.954；CA125、CYFRA21-1、NSE、CEA诊断小细胞癌的AUC有统计学意义(P<0.05)，SCCA无统计学意义(P>0.05)，5种肿瘤标志物联合检测的AUC最大，为0.959，见表5、图1～4。

表5 血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA诊断肺癌及不同病理类型肺癌的ROC曲线下面积

图1 肺癌组的ROC曲线图

图2 腺癌组的ROC曲线图

图3 鳞癌组的ROC曲线图

图4 小细胞癌组的ROC曲线图

3 讨论

近年来，肺癌的发病率和死亡率均明显升高，早期筛查和诊断方法的不完善是导致肺癌生存率低的主要原因之一。肺癌的检查包括纤支镜检查、病理检查、影像学检查、分子生物学检查等，血清肿瘤标志物检查也是诊断肺癌的重要手段之一。

CYFRA21-1存在于上皮细胞的胞浆中，当细胞癌变时释放到血液中。CYFRA21-1在肺癌尤其是非小细胞肺癌的诊断中具有重要价值。血清CYFRA21-1水平与肿瘤TNM分期、病程及预后有关，可作为疾病判断的参考指标[3]。NSE主要由神经内分泌细胞和神经元产生，在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中被发现。NSE水平在小细胞肺癌中明显升高，临床上用于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌[4]。CEA最初是作为结直肠癌早期诊断的特异性标志物，大量临床实践发现其在肺癌、胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中也有不同程度升高，现已广泛应用于多种肿瘤的诊断[5]。CA125常见于卵巢肿瘤患者的血清中，此外，在其他生理或病理条件下(如月经期、妊娠、子宫内膜异位症、腹膜炎性疾病)也可观察到血清CA125水平升高[6]。如今，CA125已普遍用于对卵巢癌的诊断，同时其对肺癌的辅助诊断作用也越来越受到重视。SCCA最初是从子宫颈鳞状上皮中分离出来的，其与鳞状细胞癌的发生发展密切相关[7]。

本研究发现，肺癌组患者的血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平明显高于良性肺病组和健康对照组。ROC曲线显示CYFRA21-1的AUC在鳞癌组中最大，为0.894，提示CYFRA21-1对鳞癌的诊断价值更高，与黄芳、Fu等的报道一致[8-9]。小细胞癌组的NSE表达水平和阳性率明显高于鳞癌组和腺癌组，ROC曲线显示NSE在小细胞癌组单独检测的AUC最大，为0.918，说明NSE对小细胞肺癌的诊断价值更高。在非小细胞肺癌中，有研究发现CEA在腺癌患者中升高更明显，且CEA高水平患者的预后较差[10-12]。本研究显示，腺癌组的CEA水平明显高于鳞癌组和小细胞癌组，ROC曲线显示，5种肿瘤标志物中，CEA在腺癌组的AUC最大，为0.892，说明CEA对腺癌的诊断价值最高。在本研究中，ROC曲线显示CA125的AUC在小细胞癌组中最大，提示CA125对小细胞肺癌有更高的诊断价值。有研究报道52.7%的肺鳞癌患者血清中SCCA明显升高[13]，另有研究表明，SCCA在肺鳞癌组的阳性率为39.8%[14]。本研究显示，SCCA在鳞癌组的阳性率为50%，高于腺癌组和小细胞癌组，鳞癌组SCCA水平也同样高于腺癌组和小细胞癌组。

综上所述，血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA的表达水平对肺癌的诊断和鉴别诊断具有重要价值，肿瘤标志物在肺癌不同病理分型中的表达各不相同，但是单独检测具有一定的局限性。无论是对肺癌或不同病理类型肺癌患者，以上五项肿瘤标志物的联合检测均具有极重要的辅助诊断价值(AUC>0.9)，在肿瘤标志物的临床应用中，临床医生更应该注重指标的联合应用以获得最佳的诊断敏感性和特异性。