肝肿瘤精准放疗前磁粒子信标植入的可行性研究

冯勇，张玉峰，郭文杰，姜雪松，尹丽，孙丽，翟振宇，郭昌，何侠

肝脏恶性肿瘤病理类型多样，可分为原发性肿瘤和继发性肿瘤，治疗方案包括外科手术、介入治疗、放射治疗等。近年来，随着先进放疗设备的研发和新技术的创新，精准放疗已在肝脏肿瘤治疗中常规开展。但肝脏作为腹腔脏器，其活动度较大，放疗过程中如何精准照射靶病灶一直是难点。

目前，影像引导下肝脏穿刺是临床广泛应用的有效、微创的诊疗技术。2019年4月、5月，江苏省肿瘤医院放疗科率先在国内开展肝脏磁粒子信标植入术，术中成功将3枚磁粒子信标植入肝脏恶性肿瘤旁靶点，术后的放射治疗过程中利用磁粒子信标精准跟踪肝脏恶性肿瘤的运动轨迹，从而实现精确的立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，现报道如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

肝脏磁粒子信标植入术的适应证: ①KPS评分≥70；②原发恶性肿瘤病理诊断明确，肝脏病灶临床诊断恶性明确；③具有行SBRT的指征；④无明显肝脏穿刺禁忌证；⑤无严重合并症；⑥凝血功能无明显异常；⑦术前经CT、MRI等影像评估有可行的进针路径；⑧患者及家属同意行肝脏磁粒子信标永久性植入术，并签署知情同意书。

例1,男，44岁，因“肝癌介入治疗后7年”入院。上腹部MRI提示肝右后叶病灶介入治疗后复发(2019-04-11)。入院诊断：肝恶性肿瘤，肝细胞肝癌，介入治疗后复发；慢性乙型病毒性肝炎。

例2,女，51岁，因“乙状结肠癌术后放化疗后3月余”入院。上腹部MRI提示肝右前叶转移灶较前增大(2019-04-30)。入院诊断：乙状结肠恶性肿瘤，腺癌，术后放化疗后；肝继发恶性肿瘤；高血压病。

1.2 方法

1.2.1 磁粒子信标植入术前准备 ①核对患者资料及知情同意书。②根据预设计的进针路径确定患者手术体位，以方便术者操作和患者舒适为原则。采用西门子公司SOMATOM Definition 16排大孔径螺旋CT机定位，根据肝脏病灶位置设定3枚信标植入靶点，最佳靶点应在肿瘤附近，3枚信标呈三角形配置且尽可能均匀围绕肿瘤分布。3枚信标不能呈直线植入，每2枚信标间距离1.0～7.5 cm，且信标距离前腹壁皮肤<19 cm。③使用体表导管栅条定位法确定皮肤进针点，设计进针路径，避开肝内大血管和胆管，且不经过肝脏肿瘤。④在无菌环境下将3枚磁粒子信标分别装入3支引导针中，引导针由17 G外套针和内部可拆卸的探针组成，信标装入引导针后需要安装配套的夹子，夹子用于将探针固定到针座上，在释放信标之前不得拆卸夹子，以防止信标由于意外过早脱落。信标安装完毕后置于无菌区域备用。

1.2.2 磁粒子信标植入术 ①皮肤消毒，铺无菌手术洞巾，2%盐酸利多卡因局部麻醉。②在CT引导下，将含磁粒子信标的1号引导针分段、逐步插入预先设计的目标植入靶点。③确认引导针的针尖位于目标植入靶点处或其附近后，固定引导针。④重复步骤②、③，分别植入2号、3号引导针，并确认针尖到位(图1、图2)。⑤CT扫描确认3支引导针针尖到达设计的靶点或附近后，逐根拆卸夹子，向前轻推探针的同时将套管收回，使引导针中的磁粒子信标脱落。⑥再次CT扫描确认磁粒子信标脱落于目标植入点后，逐根拔出引导针，置于利器回收废物盒中舍弃。皮肤进针点消毒，无菌纱布覆盖包扎。

1.2.3 磁粒子信标植入术后 ①常规介入术后护理，监测生命体征3 h。②信标植入4天后行定位CT检查，确保植入的信标位置不发生移动。③按治疗方案行后续SBRT。

图1 磁粒子信标的外形、大小

图2 CT引导下经皮穿刺依次插入2号、3号信标引导针

2 结果

2例患者均成功完成CT引导下经皮穿刺肝脏信标植入术，术中及术后无明显出血。给予2%盐酸利多卡因注射液5 ml局部麻醉至肝包膜表面，术中及术后患者未诉疼痛，术后患者无不适，无出血、感染、疼痛等并发症发生。

2例患者均于术中顺利将3枚磁粒子信标准确植入肝脏肿瘤旁预设靶点处，其中例1患者手术时间为30 min，例2患者手术时间为35 min。术后第5天行定位CT检查，发现例1患者植入的3枚信标中有1枚向头侧移位约7 mm，余2枚信标无移位；例2患者3枚信标均无移位。2例患者3枚信标均呈三角形分布(图3)。CT扫描图像无明显金属伪影，信标不影响肝脏肿瘤的观察和放疗靶区的勾画。放疗结束后1个月常规随访复查，两位患者植入的3枚磁粒子信标较定位CT未发生移位，CT图像仍无明显金属伪影，但行肝脏3.0T MRI检查示信标处磁敏感伪影较大，伪影可达信标周边约1.7 cm处，伪影范围内肝脏组织无法观察，伪影范围外肝组织信号正常显示，MRI检查时患者无明显不适和肝区异常感(图4、图5)。

3a为患者1；3b为患者2图3 3枚信标呈三角形分布在肝脏肿瘤旁

4a:肝脏恶性肿瘤旁术前预设靶点；4b:术后当天CT所示磁粒子信标位置；4c:术后第5天CT所示磁粒子信标位置；4d:术后1个月3.0T MRI所示磁敏感伪影图4 患者1肝脏CT及MRI片

5a:肝脏恶性肿瘤旁术前预设靶点；5b:术后当天CT所示磁粒子信标位置；5c:术后第5天CT所示磁粒子信标位置；5d:术后1个月3.0T MRI所示磁敏感伪影图5 患者2肝脏CT及MRI片

3 讨论

国家癌症中心于2018年发布的数据显示，肝脏恶性肿瘤的发病率在我国常见恶性肿瘤中排第四位，死亡率排第二位[1]，而我国的发病人数及死亡人数更是占全球一半以上[2]。肝脏恶性肿瘤的常规根治性治疗手段包括手术、射频消融及肝移植等，但因早期症状较为隐匿，多数患者就诊时已处于进展期，预后欠佳[3-5]。放射治疗是局部晚期及复发、转移性肝脏恶性肿瘤的主要治疗手段之一，我国卫健委制定的肝脏恶性肿瘤诊疗规范和NCCN指南均推荐将放射治疗作为无法手术切除的肝脏恶性肿瘤的治疗手段[6-7]。近年来随着放疗技术的发展，精准放疗在肝脏恶性肿瘤的治疗中扮演着越来越重要的角色，已参与到综合治疗的各个阶段。

肝脏是仅次于骨髓、淋巴组织的放射敏感器官，正常肝组织对放射线耐受度差，且肝脏随呼吸运动移动度大，在实施放射治疗时不能精确定位，放射治疗以往并不常规用于肝脏恶性肿瘤的治疗[8]。SBRT是近年来取得突破性进展的放疗技术之一，定义为在高精度的影像手段引导下，对肿瘤给予大剂量、低分割次数的放射治疗技术，在使肿瘤区获得更大生物等效剂量的同时，更好地保护周围正常组织。肝脏恶性肿瘤行SBRT后局部控制率可达 80%～100%，3年生存率可达54%～70%[9-11]，优于射频消融及肝动脉化疗栓塞等方案[12-14]。肝脏恶性肿瘤行SBRT的局限性主要包括呼吸运动导致目标移动、治疗目标变形及肝脏不规律运动，从而造成治疗目标的脱靶及中低级别肝脏损伤。因此如何使SBRT具备更精确的图像引导技术，成为精准放疗不断探索的课题。

磁粒子信标是美国瓦里安公司研发设计的一种小型电磁标记，是密封在生物兼容玻璃中的被动式电气组件。信标在放射治疗中永久性植入在治疗目标附近，为放射治疗提供一种可靠、精准的目标定位方法和连续实时的跟踪功能。信标需要配合Calypso系统使用，Calypso系统会暂时激活植入的信标，然后每枚信标会短暂发射一种独特的响应信号，通过检测和判断该响应信号确定患者治疗目标的位置。Calypso系统通过使用3枚不同频率的信标提供准确、连续的治疗等中心点定位，与植入的信标相互配合，可持续报告治疗目标相对于当前治疗等中心点的位置。既往信标体积较大，长径8.5 mm，直径1.8 mm，通过14 G引导针植入，常用于前列腺癌放射治疗中，因导引针较粗，很少用于其他脏器肿瘤的治疗。2019年瓦里安公司研发的新型软组织信标(图1)体积更小，长径8.7 mm，直径1.3 mm，可通过17 G引导针植入肝实质，肝脏损伤更小，出血风险更低。2019年4月和5月，我中心在国内率先完成2例肝脏新型磁粒子信标植入术。植入1周后行肝脏肿瘤SBRT治疗，在配套的Calypso系统的激活下短暂发射出电磁信号，与植入肝脏恶性肿瘤周围的信标相互响应，实时显示肝脏恶性肿瘤的位置，从而克服了肝脏恶性肿瘤在放疗过程中的位置变动，实现精准照射靶病灶，减少了因目标移动造成的肿瘤周围正常肝组织损伤。

目前，肝脏穿刺在各级医疗中心普遍开展，常用的影像引导方式有B超和CT。B超引导优点在于无辐射损伤，实时监测穿刺针的角度、方向和深度，能避开重要血管；其缺点在于穿刺路径容易受到肺、肠道气体及肋骨骨性结构的影响。CT引导可以精确显示病灶的空间位置及病灶与肝内血管、胆管的关系，特别对于肝脏近膈顶部位病灶的清晰显示优于B超；其缺点在于有辐射，对于肝内血管不能实时避让。我中心2例病例选择CT引导，与肝内病灶靠近膈顶有关。CT机型建议选择大孔径机器，因为引导针长度20 cm，穿刺过程中为了提高安全性需要分段逐步进针，孔径大可以有效避免体外的引导针触碰CT机架导致污染。

信标植入靶点的设计需要综合多方面因素考虑。最佳靶点应在肿瘤附近，距离瘤体边界1 cm左右，且不要靠近肝包膜及肝内大血管。3枚信标需呈三角形配置，不能呈直线植入。导引针的进针路径需要考虑操作的安全性及可行性，尽量避免经过胸膜、肺及膈肌，降低出血、气胸等并发症，同时避免刺穿肝内肿瘤导致针道种植。每2枚信标间的距离为1.0～7.5 cm，此范围区间较大，手术过程中如果引导针针尖由于患者呼吸运动等因素偏离了预先设计的靶点，只要在允许的区间范围内就可以释放信标。建议3支引导针针尖均到达靶点后再释放信标，3枚信标全部释放后再逐一拔出引导针，以防拔针过程中出现出血等并发症影响其余信标的释放，且先植入的引导针也起到一定的固定作用，能减轻肝脏随呼吸运动的移动，有利于后续引导针准确植入。患者放射治疗时通常采取仰卧位，Calypso系统要求3枚信标应距离患者前腹壁皮肤<19 cm才能激活信标及检测到信号，故靶点的设计也需要考虑到距离前腹壁体表的距离，特别在对肥胖患者治疗时。

信标植入通过经皮肝穿刺途径，常见的并发症是出血。Mueller等[15]报道1 961例B超引导下18 G穿刺针肝脏穿刺的出血发生率为 1.2%，其中需要干预的出血发生率为0.5%。Howlett等[16]报道B超引导下肝脏穿刺活检的微量出血发生率为0.4%～5.3%，无严重出血者，不需特殊处理。Caturelli等[17]报道肝脏穿刺出血的发生率仅为 0.13%，并且出血量少，无需输血或手术治疗。大量研究显示，穿刺针为16 G以上型号时行肝脏穿刺是安全可行的。本组2例患者信标植入采用配套的17 G引导针，手术时间约30 min，术中、术后无出血，术后无感染、疼痛等并发症发生。信标植入后5天行定位CT检查，显示仅1枚信标发生轻微移位，移位范围约7 mm，余信标无移位。信标配合Calypso系统，本组心准确追踪到2例患者肝脏恶性肿瘤在放疗过程中的位置变化，并对病灶实施了精确放疗。放疗结束后1个月常规随访复查，2例患者3枚磁粒子信标较定位CT无明显移位，证实肝脏磁粒子信标植入术安全可行，建议在术后4天以上待信标位置固定后再行定位CT扫描。

磁粒子信标植入也有欠缺之处。本组2例患者放疗结束后1个月随访时行肝脏3.0T MRI检查，示信标处磁敏感伪影较大，伪影可达信标周边约1.7 cm处，伪影范围内肝组织无法观察，影响疗效评估及发现新小病灶，因此对于信标植入患者的随访建议行增强CT。

综上所述 ，17 G引导针磁粒子信标植入在SBRT的应用为肝脏恶性肿瘤的治疗提供了一种安全可行的精准方案，有望提高患者的局控率，并减少靶区外正常肝组织的损伤。其缺点在于术后随访行MRI检查时信标周围存在磁敏感伪影，会影响病灶疗效评估及发现肝内新小病灶,干扰疗效判断。磁粒子信标植入辅助SBRT安全可行，值得推广，但同时需要开展多中心临床研究，进一步验证其临床应用价值。