奥卡西平对成人癫痫患者血清ADMA水平及认知功能的影响

秦敏

癫痫是大脑神经元突发性异常放电的慢性疾病。不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是内源性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）抑制物，可使血管活性物质一氧化氮合成减少，引起内皮功能障碍，从而参与动脉粥样硬化。癫痫可增加心脑血管疾病的发生风险，其机制可能与血清ADMA水平升高有关[1]。近年来研究发现，奥卡西平也能增加癫痫患者血清ADMA 水平，使脑血栓事件发生率增加[2]。倪明珠等[3]发现，血清ADMA水平升高与轻度认知功能障碍有关。癫痫患者存在一定的认知功能障碍[4,5]，其与血清ADMA的关系目前报道较少。因此，本研究以健康人群作为对照，观察成人癫痫患者使用奥卡西平治疗前后，血清中ADMA水平的变化及其认知功能的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2016 年 1 月至 2017 年 10 月在我院经奥卡西平治疗的成人癫痫患者80例为癫痫组，男46例，女34 例；年龄22 岁～50 岁，平均（38.24±5.47）岁；平均体质量指数（body mass index，BMI）（23.62±3.41）kg/m2；平均病程（1.63±1.08）年；平均每月发作（4.34±1.56）次。纳入标准：有癫痫病史并经脑电图等检查确诊；年龄＞18岁，无精神病病史及智力障碍等；入组前未接受过抗癫痫治疗，无高ADMA症；无严重心、肝、肾及肿瘤、造血系统、内分泌系统疾病；对本研究药物无过敏性；依从性较好，不会中途退出。同期选取健康人员30例为健康组，男19例，女11 例；年龄24 岁～47 岁，平均（36.47±4.57）岁；平均BMI（23.25±4.17）kg/m2。2 组的性别、年龄、BMI 值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已经我院伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 方法

癫痫组均给予呼吸道顺畅、防止脑水肿、维持水和电解质平衡等常规治疗，另给予奥卡西平治疗。奥卡西平起始剂量为600 mg/d，口服。每周加量600 mg，直至控制癫痫发作，维持剂量为（600～2 400）mg/d，分2 次服用。连续治疗6 月，期间不使用其他癫痫治疗药物。

1.3 观察指标

1.3.1 ADMA水平 治疗前后，采集所有受试者晨起空腹肘静脉血5 mL，3 000 r/min 离心15 min，收集上层血清。采用高效液相色谱法测定血清ADMA水平，标准品购自Sigma公司。

1.3.2 脑电变化 于治疗前后采用脑电图仪对患者进行检测，根据癫样放电减少情况分为控制（痫样放电完全消失）、明显好转（痫样放电减少≥50%）、好转（痫样放电减少25%～49%）及无效（痫样放电减少＜25%）。

1.3.3 认知功能 威斯康辛卡片分类测试（Wisconsin card sorting test，WCST），用于评价记忆力、认知能力、注意力、信息提取能力、分类维持和转换能力；Stroop 色词测验（stroop color-word test，CWT），用于评价注意力、转换能力和执行功能；连线测试（trail making test，TMT），用于评估即时注意力维持能力和记忆力；词语流畅性测验（verbal fluency test，VF），用于评价执行功能；韦氏记忆测验（wechsler memory scale，WMS），用于评价记忆能力。

数据处理[6]：将以上评估结果分为3个模块系统评价受试者认知功能：①信息处理速度（CWT测验：Stroop 色、词；TMT 测验：连线 A）；②认知灵活性（CWT 测验：Stroop 色词干扰；TMT 测验：连线 B；WCST测验：分类数和持续错误数）；③逻辑记忆（即刻/延迟，WMS测验）。将所有检测的原始分转化为标准Z分[公式为：Z分=（原始分数-原始分数的平均分）/原始分数的标准差]，除TMT测试中的连线B评分和WCST 测验中的持续错误数评分取负值外，其余均取正值，原始分越高，认知功能越好。

1.3 统计学处理

采用SPSS22.0 软件进行统计学分析，计量资料以（均数±标准差）表示，t检验，计数资料以率表示，χ2检验。采用Pearson相关性分析评估ADMA 水平与认知功能的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后ADMA水平的变化

治疗6 月后，癫痫组的血清ADMA 水平较治疗前升高，且高于健康对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 不同治疗时间患者脑电图变化情况

治疗6 月后，癫痫组控制37 例，明显好转15 例，好转8 例，无效19例，好转率为76.25%。

2.3 认知功能的变化

治疗后，癫痫组信息处理速度、认知灵活性、即刻逻辑记忆和延迟逻辑记忆均改善，但较健康组差，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.4 ADMA水平减分值与认知功能评分减分值的相关性分析

ADMA 水平的变化与信息处理速度改善无关（r=0.12，P＞0.05），与认知灵活性改善无关（r=0.098，P＞0.05），与即刻逻辑记忆改善无关（r=0.168，P＞0.05），与延迟逻辑记忆改善无关（r=0.152，P＞0.05）。

3 讨论

奥卡西平属于新型抗癫痫药物之一，可治疗癫痫全面性发作和局灶性发作，毒副作用较小，不良反应低，安全性较好[7]。奥卡西平经口服吸收后，肝脏芳香酮降解酶还原为有活性的10-羟基卡马西平衍生物，可抑制钠离子通道、钙离子通道、氯离子通道，从而抑制神经细胞膜的活性[8]。ADMA 与血清同型半胱氨酸都可加重动脉粥样硬化，是肝性脑病的风险因子[9,10]。长期使用抗癫痫药物患者的心脑血管疾病的发生率更高[11]，机体血清同型半胱氨酸及ADMA 水平含量升高[12]。临床主要表现为肝脏及皮肤损害[13]。本研究中奥卡西平治疗6月后，病情好转率为76.25%。AMDA 水平明显升高，且高于健康组，与既往报道一致[6,11]。抗癫痫药物升高AMDA 的相关机制还不明确。长时间服用奥卡西平药物治疗可能会引起血栓事件的发生，所以治疗期间检测AMDA的水平变化有重要意义。

癫痫反复发作会对患儿的脑功能产生严重损伤。既往研究证实，癫痫患者认知功能较正常人差[4,14-16]。本研究中，治疗前，癫痫患者信息处理速度、认知灵活性、即刻逻辑记忆和延迟逻辑记忆均较健康人差；奥卡西平治疗6月后，患者认知功能明显改善；ADMA水平减分值与认知功能评分减分值无明显相关性，说明ADMA水平的变化与认知功能的改善可能无关。

表1 2组治疗前后ADMA水平和认知功能的变化比较（）

表1 2组治疗前后ADMA水平和认知功能的变化比较（）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与健康组比较，②P＜0.05

组别健康组认知功能/分癫痫组治疗前治疗6月后治疗前治疗6月后例数30 30 80 80 ADMA水平/(μmol/L)0.34±0.04 0.29±0.10 1.35±0.09②1.64±0.12①②信息处理速度0.00±0.26 0.00±0.29－0.75±0.41－0.35±0.012①②认知灵活性0.00±0.37 0.00±0.33－0.62±0.17－0.33±0.25①②逻辑记忆(即刻)0.00±0.11 0.00±0.34－1.82±0.62－1.02±0.10①②逻辑记忆(延迟)0.00±0.16 0.00±0.24－2.01±0.34－1.24±0.27①②