二丁酰环磷腺苷钙加用琥珀酸美托洛尔治疗心力衰竭合并心律失常效果及对NT-proBNP水平的影响

国小丽 杨博 胡成燕 庄晓赛 唐丽丽

(阜阳市人民医院 1心血管内科，安徽 阜阳 236000；2心血管外科)

心力衰竭(简称心衰)是由多种心脏病引起的心脏结构或功能的异常，是各种心脏疾病的终末阶段，死亡率较高，患者5年存活率与恶性肿瘤相当〔1,2〕。心衰常合并各种心律失常，心律失常又使心衰加重，使患者死亡风险增加，预后较差。心衰患者发生心律失常的机制较为复杂，可能与结构重构和电重构相关，电解质紊乱、神经内分泌失调及药物毒性作用也参与其中〔3〕。因此对于合并心律失常的心衰患者采用安全、有效的治疗方法至关重要。二丁酰环磷腺苷钙(dbcAMP-Ca)是一种新型的环磷腺苷(cAMP)衍生物，较cAMP对细胞的渗透作用更强，作用时间更迅速、持久，能够产生大量腺苷三磷酸(ATP)，使心肌细胞能量代谢增强，同时减少心律失常的发生〔4,5〕。美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，能够通过降低心率而抑制心肌收缩，减少心输出量〔6〕。

理论上，美托洛尔与dbcAMP-Ca的联用，可在机制上互相补充，通过多重途径改善心衰，抑制心律失常发生。本研究探讨加用琥珀酸美托洛尔治疗心衰合并心律失常的疗效性和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年1月至2019年1月间阜阳市人民医院收治的60例老年心衰合并心律失常患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组各30例。纳入标准：①心衰合并心律失常的诊断符合中华医学会2014年指南标准〔7〕；②年龄≥65岁；③美国纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级；④左室射血分数(LVEF)≤40%。排除标准：①合并严重肝肾功能损害者；②对治疗药物不耐受者；③继发性高血压、瓣膜病者；④依从性差，无法完成随访者。患者均自知情同意。经医院伦理委员会审查通过。患者的性别、年龄、心功能分级、心脏病类型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较〔n(%),n=30〕

1.2方法 两组均给予吸氧、利尿、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、醛固酮受体拮抗剂等基础治疗以纠正心衰。对照组给予40 mg dbcAMP-Ca(上海上药第一生化药业有限公司，批号1811718)溶于250 ml 5%的葡萄糖注射液静脉点滴，1次/d，治疗2 w。观察组在对照组的基础上给予口服琥珀酸美托洛尔联合治疗(阿斯利康制药有限公司，批准文号 H20100167)，1～2片/次，1次/d，治疗2 w。其他药物治疗遵循临床诊疗规范。

1.3观察指标及判定标准 ①心功能指标。治疗前及治疗2 w后，采用超声心动图测定左室舒张末期内径(LVEDD)和LVEF。②心功能疗效判定。显效：临床症状消失或明显改善；有效：临床症状改善，心功能等级改善Ⅰ级；无效：治疗后临床症状不变或加重，心功能无改善。有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100。③心律失常疗效判定。采用24 h动态心电图进行检测，并采用心电图监测试验(ESVE)标准进行判断。患者自身前后对比，室性期前收缩相比前抑制率大于70%，成对室性期前收缩相比之前抑制率大于80%，短阵性心动过速相比之前抑制率大于90%，即为有效。④N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)水平。治疗前及治疗2 w后，清晨采集患者空腹时静脉血，静置离心后冷冻，采用酶联免疫吸附试验测定血清NT-proBNP水平，严格按照试剂盒说明书操作。

1.4统计学分析 采用SPSS19.0软件进行χ2及t检验、多元Logistic回归分析，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线。

2 结 果

2.1两组心功能及心律失常疗效比较 治疗2 w后，观察组心功能显效12例，有效15例，无效3例，有效率90.0%；对照组心功能显效10例，有效13例，无效7例，有效率76.7%，观察组明有效率显高于对照组(χ2=10.62,P=0.00)。观察组心律失常有效28例，有效率93.3%；对照组心律失常有效22例，有效率73.3%，观察组有效率明显高于对照组(χ2=4.32，P=0.04)。

2.2两组心功能指标与血清NT-proBNP水平比较 治疗2 w后，两组LVEF均较治疗前明显增加，且观察组增加更明显，差异有统计学意义(P<0.01)，两组LVEDD均较治疗前明显下降，且观察组下降更明显(P<0.01)；两组血清NT-proBNP水平均较治疗前明显下降，且观察组下降更明显(P<0.05)。见表2。

表2 两组心功能指标与血清NT-proBNP水平比较

2.3多元Logistic回归分析与ROC曲线分析 统计两组心脏不良事件，以此为应变量，以患者的LVEF、LVEDD和NT-proBNP为自变量进行回归分析，NT-proBNP是心衰伴心律失常患者心脏不良事件的预测因子(P=0.001)；NT-proBNP预测心衰伴心律失常患者发生心脏不良事件的ROC曲线下面积为0.633(P<0.01)，当NT-proBNP以3 720 pg/ml为切点时，其预测的敏感度和特异度分别为72.4%与75.2%，见表3。

表3 多元Logistic回归分析比较

2.4两组不良反应比较 治疗后，对照组恶心呕吐1例，心动过缓3例，头疼无力2例，不良反应发生率为20.0%；观察组恶心呕吐2例，心动过缓2例，头疼无力1例，不良反应发生率为16.7%，两组不良反应比较差异无统计学意义(χ2=0.11，P=0.74)。

3 讨 论

心衰是一种复杂的临床综合征，常由慢性心脏病导致心脏收缩与舒张功能障碍，心室充盈及泵血功能降低。患者往往因心肌收缩力下降或心肌负荷过度引起心排血量下降。心衰发病期间，心肌供血不足，心排量减少，心肌萎缩或营养障碍，心脏扩大，可诱发心律失常，从而使患者病情加重、死亡率上升〔8〕。有学者提出，对于心衰合并心律失常的患者，应首先纠正心律失常〔9〕。传统的抗心律失常药因负性肌力作用，往往无法用于心衰患者。此外，对于心衰患者目前临床上常采用的血管紧张素受体抑制剂和钙离子通道阻滞剂因其不良反应较多，患者用药体验不佳。美托洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，在改善患者心功能，抑制症状恶化方面效果显著，文献报道，单用美托洛尔可能会抑制心肌收缩力、造成心肌功能不足〔10〕。dbcAMP-Ca是一种新型的cAMP衍生物，通过刺激机体产生大量ATP能够有效改善心肌细胞能量代谢〔11〕。从机制上讲，美托洛尔联合dbcAMP-Ca可能会改善心衰合并心律失常患者的临床状况。

本研究结果说明经治疗后两组心肌收缩力和射血功能均显著增强，心功能显著改善。心衰合并心律失常患者的心功能指标与患者的心肌损伤程度、炎症反应等密切相关。dbcAMP-Ca可以从多个方面改善心肌功能〔12〕：①抑制血小板聚集和黏附。dbcAMP-Ca能阻止血管平滑肌结合钙离子，从而抑制血小板聚集，降低血管阻力和心脏负荷，提高患者的LVEF。②扩张冠状动脉并增强心肌收缩力。dbcAMP-Ca能通过介导机体的三羧酸循环与氧化磷酸化反应从而产生大量ATP，从而改善心肌细胞能量代谢，增加心肌收缩力与心排血量。③改善心肌缺氧及缺血/再灌注损伤。dbcAMP-Ca可诱导心肌细胞耗氧量减少，保护缺血缺氧的心肌细胞，同时增加心肌供氧量，改善患者的心功能。④减少心律失常发生。dbcAMP-Ca能够修复受损的窦房结P细胞，使窦房细胞功能改善，推迟心律失常潜伏期、缩短持续时间，从而减少心律失常的发生，改善心脏功能。

本研究观察组联合使用美托洛尔后显著改善了患者的心功能与心律失常。分析原因可能是，美托洛尔通过选择性阻断β1受体，能够减低患者心率，抑制心肌收缩，使心输出量减少，有利于心室充盈和心室舒张功能的改善〔13〕；美托洛尔可抑制中枢神经突触前膜与外周交感神经上的β受体，使去甲肾上腺素与儿茶酚胺的分泌减少，从而使血压降低、循环阻力下降，缓解心脏后负荷，使心肌耗氧量得以降低〔14〕。综上，dbcAMP-Ca联合美托洛尔与单用dbcAMP-Ca相比，不增加不良反应的发生风险，安全性相当。