中药复方对阿尔兹海默病患者MMSE、ADL评分影响的Meta分析

王 雨，罗 楠，曾楚华，陈龙菊，冉思邈，袁德培*

1.湖北民族大学医学部(湖北 恩施 445000) 2.青岛市中医医院(青岛市海慈医院)(山东 青岛 266033) 3.湖北中医药大学基础医学院(湖北 武汉 430065)

痴呆为临床常见的神经退行性疾病，2010年全球痴呆患者数即已达到3 600万，2000-2016年期间医疗费用每年增长15.9%，2016年达到9 480亿美金，对患者家庭、社会医保造成了巨大的压力[1]。阿尔兹海默病(Alzheimer’s Disease,AD)，又称为老年性痴呆，为老年人最常见的痴呆类型，初期表现为记忆、认知功能损伤，后期出现精神行为异常，并可引起患者死亡。本病的相关风险因素包括基因突变、年龄、性别、脑外伤等，病理改变主要为淀粉样斑块、神经原纤维缠结、神经元丢失、大脑皮质萎缩等。目前本病诊断方法主要为美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)、美国国立老化研究院和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)等机构提出的诊断标准，并结合相关辅助方法，包括血/脑脊液蛋白组分析、PET/CT等[2]。

中医学对AD的诊治由来久矣，《内经》所记载的“善忘”即为本病的症状，人体的衰老促成脏腑功能衰弱，病理产物形成，后世医家亦针对本虚标实病机进行治疗[3]。中医药治疗AD的基础、临床研究均已取得一定成果，但仍缺乏大规模的多中心临床试验，临床试验较少进行辨证分型，均成为中医药临床研究需要解决的问题。本研究通过Meta方法，对已发表的临床中药复方治疗AD随机对照试验(RCT)进行整理，探讨中药复方治疗AD的有效性，并观察其对简易精神状态检查量表(MMSE)及日常生活能力量表(ADL)评分的影响。

1 资料与方法

1.1资料来源检索已发表的临床RCT，时间从建库至2019年6月30日，中文文献检索中国知网(CNKI)、万方数据库、维普智立方，以“阿尔兹海默病”“老年性痴呆”“中医药”“中药”为检索词；外文文献检索PubMed、Springer、Web of Science、爱思唯尔ScienceDirect，以“Alzheimer’s disease”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”为检索词。

1.2纳入与排除标准纳入标准：①患者诊断为AD或老年性痴呆；②符合RCT的原则；③治疗组采用中药复方，对照组采用西药治疗；④可全文下载或阅读。排除标准：①不符合RCT的原则；②未进行总有效率描述；③西药组未进行治疗；④资料缺失，或属于硕博士学位论文、书籍。

1.3资料筛选两名研究员独立进行RCT研究的纳入、筛选工作，将符合纳入标准的文献资料进行提取，包括作者姓名、AD阶段、性别比例、有效率等，录入Microsoft Excel工作簿中，存在争议的文献、信息则由第3位研究员参与判定。

1.4统计分析结合Cochrane手册5.1偏倚风险评估工具，分析文献风险评价[4]。三臂研究拆分为两臂研究；采用Review Manager 5.3软件进行统计分析，若I2<50%，为异质性较小，采用固定效应模型，否则进行亚组分析、敏感性分析，判定异质性来源，使用随机效应模型；比较中医药与西药治疗AD的差别，包括有效率、MMSE、ADL，绘制森林图、漏斗图；二分类变量将事件数、总数录入软件中，连续型变量将均数、标准差录入软件；使用z(u)检验进行假设检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献筛选结果通过对CNKI(611篇)、维普智立方(1 006篇)、万方(2 811篇)中文文献，以及PubMed(995篇)、Web of Science(496篇)、Springer(3 439篇)、爱思唯尔ScienceDirect(6 781篇)英文文献的筛选，有38篇中文[5-15,17-43]，1篇英文文献[16]纳入研究，共39篇RCT研究，试验均在我国医院开展，作者亦均为我国研究人员。

2.2基本信息、偏倚风险评价纳入Meta分析39个RCT，共纳入AD患者3 440例，给药方式均为口服，8篇文献描述AD患者的疾病阶段[5,9-10,21,25-26,29,33]；中药复方组、西药组的患者基线资料均衡，无统计学差异(P>0.05)；治疗方法方面，中药-西药-灸法1篇[5]，中药-西药12篇[7,10,17-18,24,31-32,34,36,40,42-43]，中药有27篇[6,8,9,11-17,19-23,25-30,33,35,37-39,41]，共3种治疗措施；结局指标方面，描述MMSE的文献29篇[5,8,10-11,13-23,25-27,29-38,42]，描述ADL的文献22篇[9-11,13-14,16,19-22,24-25,27,29,31,33-34,36-38,41-42]。偏倚风险评价方面，随机序列的产生低风险17篇[8-12,14-16,20,22,26,29-34]，高风险3篇[21,39,41]；1篇[29]描述分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法，属于低风险，38篇[5-28,30-43]未描述相关盲法；不全结局数据方面，38篇[5-30,32-43]有相关描述，1篇文献[31]未对失访原因进行描述，且未进行意向治疗(ITT)分析，为高风险文献；所有文献[5-43]未描述选择性发表、其他偏倚，见表1，图1、2。

表1 纳入研究文献的基本信息

续表1：

图1 中药复方治疗阿尔兹海默病RCT研究的偏倚风险图

图2 中药复方治疗阿尔兹海默病RCT研究的偏倚风险总结表

2.3治疗有效率39篇文献[5-43]纳入研究，I2=47%，P=0.000 7，采用固定效应模型。敏感性分析提示，杨丁友等[6]进行的研究对异质性影响较大，文献质量较低，但纳入研究患者数量合理，敏感性分析证实该研究对中药有效率结果无明显影响，故未进行剔除。从森林图中可观察到，在各治疗时间1个月[RR=1.65,95%CI(1.39,1.97)]、2个月[RR=1.15,95%CI(1.05,1.26)]、3个月[RR=1.20,95%CI(1.13,1.28)]、6个月[RR=1.14,95%CI(1.03,1.25)]、NR个月[RR=1.27,95%CI(1.15,1.39)]，中药治疗有效率均更优(P<0.01)，中药各治疗时间合并[RR=1.22,95%CI(1.17，1.27)]有效率优于西药(P<0.01)(见图3)。漏斗图各文献非对称分布，提示可能存在发表偏倚，纳入低质量的研究，见图4。

图3 中药复方治疗阿尔兹海默病RCT研究有效率的森林图

图4 中药复方治疗阿尔兹海默病RCT研究有效率的漏斗图

2.4MMSE评分29篇文献[5,8,10-11,13-23,25-27，29-38,42]纳入研究，I2>50%，P<0.10，存在明显异质性，进行亚组分析。治疗时间1个月[MD=1.06,95%CI(0.15,1.97)]、2个月[MD=2.27,95%CI(0.59,3.95)]、3个月[MD=1.41,95%CI(0.06,2.76)]、6个月[MD=2.27,95%CI(0.75,3.78)]、NR个月[MD=4.30,95%CI(3.63,4.97)]均可改善MMSE评分(P<0.05)，中药各治疗时间合并[MD=1.82,95%CI(0.91,2.72)]亦能有效提高MMSE评分(P<0.000 1)(见图5)。漏斗图各文献非对称分布，提示可能存在发表偏倚，纳入低质量的研究，见图6。

图5 中药复方治疗阿尔兹海默病RCT研究MMSE的森林图

图6 中药复方治疗阿尔兹海默病RCT研究MMSE的漏斗图

2.5ADL评分22篇文献[9-11,13-14,16,19-22,24-25,27,29,31,33-34,36-38,41-42]纳入研究，I2>50%，P<0.01，存在明显异质性，进行亚组分析。治疗时间6个月[MD=-3.82,95%CI(-7.15,-0.49)]可有效降低ADL评分(P=0.02)，而2个月[MD=-4.57,95%CI(-18.32，9.18)]、3个月[MD=0.32,95%CI(-1.06，1.70)]、NR个月[MD=5.43,95%CI(-4.07,14.93)]对ADL评分无明显改善作用(P>0.05)，中药各治疗时间合并[MD=-1.00,95%CI(-4.56，2.56)]对降低ADL评分无明显作用(P=0.58)(见图7)。漏斗图各文献非对称分布，提示可能存在发表偏倚，纳入低质量的研究，见图8。

图7 中药复方治疗阿尔兹海默病RCT研究ADL的森林图

图8 中药复方治疗阿尔兹海默病RCT研究ADL的漏斗图

2.6不良反应8篇文献[7-8,16,24,30-31,34,43]描述治疗过程中是否出现不良反应及表现(见表1)，许鹏杰等[7]报告参考组患者出现恶心6例，呕吐2例，研究组出现恶心3例；刘晖等[8]、Liu P等[16]报告，两组患者均未出现明显不良反应、副作用；李鸿萱等[24]报告西药组出现嗜睡5例，头晕、头痛5例，失眠2例，锥体外不良反应4例，中药组出现嗜睡3例，失眠2例，锥体外不良反应1例；贾茜等[30]报告观察组出现恶心1例，乏力1例，对照组出现恶心3例，乏力2例，皮疹2例，腹泻4例；赵赞等[31]报告对照组出现恶心2例，颈部瘙痒感1例，观察组出现腹胀1例，恶心1例。亓爱芹等[34]报告对照组出现恶心、呕吐2例，失眠1例，研究组出现恶心呕吐2例；张馨娜等[43]报告观察组出现恶心2例，对照组出现恶心5例，呕吐2例。

3 讨论

AD为老年人常见疾病以及重要的死亡诱因[44-45]，本病的治疗药物主要分为胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、清除/抑制合成Aβ的药物、针对tau的药物等，但FDA批准用于AD治疗的5种药物仅能改善相关症状，无法逆转本病进程。依据Aβ毒性假说设计的抗体、分泌酶抑制剂，在临床试验中未达到预期效果，故研究者认为成功的药物应针对AD多个靶点进行治疗，并有研究者提出[46]可进行AD患者的早期干预，比如轻度认知障碍(MCI)人群的治疗，这与我国中医药的痴呆诊疗理念不谋而合。

中医药对于本病的治疗具有自身完整的体系，《内经》即已记载“痴呆”病名，老年人自身具有五脏渐亏，气血津液运行不畅的特点，又“灵机记性不在心而在脑”，从而促成老年性痴呆肾虚髓衰、脑络痹阻的病机，形成本虚标实之证[3,47]。《素问·示从容论》对老年人疾病治疗提出“年长则求之于腑”，补益脾胃以壮气血，充养后天，则能濡养脑窍、脏腑[48]；脑为髓海，《灵枢·经脉篇》载：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，故当补益肝肾之精，袁德培教授所确立的固本健脑法即是在此理论基础上建立的，培补先后天之本[49]；对于标实的病机，当采用化痰祛瘀、醒脑开窍之法，如涤痰汤、通窍活血汤、黄连解毒汤等[50]。中药多糖类提取物可有效抑制Aβ、tau蛋白的积聚，改善凋亡、炎症反应、氧化应激、钙通道信号，并提高胆碱能神经递质，改善认知功能，中药复方在临床应用中亦取得了较好的效果。中药成分复杂，造成中药标准化的困难，无法有效确定治疗AD的主要有效成分，以及药物间的相互影响；Cheng等[51]应用网络药理学方法发现，中药复方可以靶向凋亡、泛素化蛋白治疗AD，其中核糖体蛋白S6激酶α-1(RPS6KA1)和脆性组氨酸三联体(FHIT)为最佳的靶标，从蛋白分子水平明确了中药复方治疗AD多靶点的有效性、优势。

本研究纳入的39篇RCT均在国内开展，治疗种类包括中药-西药-灸法、中药-西药、中药3种；在各治疗时间(1、2、3、6、NR个月)，中药治疗有效率均高于西药(P<0.01)，中药各治疗时间合并有效率优于西药(P<0.05)；治疗时间1、2、3、6、NR个月均可提高MMSE评分(P<0.05)，中药各治疗时间合并[MD=1.82,95%CI(0.91,2.72)]可有效提高MMSE评分(P<0.000 1)；仅治疗时间6个月可有效降低ADL评分(P=0.02)，中药各治疗时间合并[MD=-1.00，95%CI(-4.56,2.56)]对降低ADL评分无明显作用(P=0.58)；中药治疗的有效率、MMSE、ADL评分漏斗图文献非对称分布，提示可能存在发表偏倚，纳入低质量的研究。提示，中药治疗AD的有效率优于常规西药治疗，可改善患者MMSE、ADL评分，并与治疗时间相关。

本研究的优势：①对中药治疗AD的RCT研究进行亚组分析，观察到各治疗时间(1、2、3、6、NR个月)对有效率、结局指标的影响；②近5年研究占到一半，中药复方治疗AD理论不断提升，有效避免RCT研究设计者自身中医理论的不足。本研究存在一定的局限性：①纳入文献质量较低，缺乏随机序列生成方法、分配隐藏、盲法的描述，存在方法学问题、风险偏倚；②样本量较小，AD阶段、中药药物种类、剂量，以及对照组药物种类的不同，均可引起异质性，其中MMSE、ADL评分无法进行有效的敏感性分析、亚组分析；③文献普遍采用治疗前后MMSE、ADL评分观察，以及治疗过程中不良反应，未进行相应的随访，无法有效评估中药治疗长期疗效。考虑到本研究的局限性，相关结论仍需大样本、设计合理的RCT研究进行补充论证。