性激素相关药物治疗PCOS时联用定坤丹的必要性与安全性评价

郑 雅，刘志强，王博龙*

1.宜春学院(江西 宜春 336000) 2.鹤壁职业技术学院(河南 鹤壁 458030)

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS) 是青春期和育龄期女性生殖内分泌紊乱的疑难疾病，其临床表现为长期无排卵、月经失调、不孕、双侧卵巢持续增大、多毛和肥胖等，已成为无排卵型不孕症的主要原因[1]。西医关于PCOS的病因病机不甚明确，目前治疗多以克罗米芬、促性腺激素等性激素相关药物或手术治疗为主，但费用高、后遗症多、易复发。中医根据PCOS的临床表现将其归为“闭经”“癥瘕”“不孕”等范畴，认为其病机在于肾虚血瘀兼痰湿，常以活血化瘀、化痰祛湿配合补肾为其主要治法[2]。定坤丹始于清代乾隆年间，是专供内廷使用的“宫帏圣药”，具有补肾助阳、益气滋血、调经舒郁之效，适用于脾肾不足、气血两虚、气滞血瘀所致的月经不调、经行腹痛等多种妇科疾病[3]。近年来，有关性激素相关药物联合定坤丹治疗PCOS的临床报道越来越多，但缺乏二者联用必要性及安全性的系统评价。本研究收集性激素相关药物联合定坤丹治疗PCOS的临床报道，提取、整合数据进行Meta分析，客观评价PCOS治疗中二者联用的必要性与安全性，为中西药联合治疗PCOS提供循证依据，现报道如下。

1 材料与方法

1.1纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的，性激素相关药物联合定坤丹治疗PCOS的随机对照研究(RCT)，以及观察性研究(仅限队列研究、病例对照研究)，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 处于育龄期的女性患者，且满足临床上PCOS中西医诊断标准[4-6]以及不孕症中西医诊断标准[7-8]。

1.1.3 干预措施 对照组患者给予性激素或促性腺激素等性激素相关药物；试验组患者在对照组基础上给予定坤丹(山西广誉远国药公司)。

1.1.4 结局指标 ①排卵率；②妊娠率；③卵泡生成素水平(FSH)；④黄体生成素水平(LH)；⑤睾酮水平(T)；⑥着床期子宫内膜厚度。

1.2排除标准①研究对象和干预手段与纳入标准不符；②研究设计不严谨，如诊断及疗效标准不规范、样本资料交代不清等；③研究设计出现差错或统计学方法不恰当；④综述及基础研究；⑤重复发表的或同一作者发表的类似研究；⑥药物用法用量不清楚、资料内容明显存在问题的研究。

1.3文献检索策略检索PubMed、Cochrane图书馆、中国知网(CNKI)、维普(VIP)、万方(Wanfang Data)。检索时限均为各数据库建库起至2019年9月。中文检索词为“定坤丹”和“多囊卵巢综合征”；英文检索词为“dingkun dan”或“dingkun pills”和“polycystic ovarian syndrome”或“PCOS”，同时人工检索相关会议论文集中收录的相关文献，再人工挑选性激素或促性腺激素等性激素相关药物联合定坤丹治疗PCOS的研究报道。

1.4文献筛选、数据提取及质量评价由2名研究者按照纳入与排除标准进行文献筛选，如遇分歧则由第3名研究者协助裁定。提取数据包括第一作者及发表年份、患者年龄、例数及不良反应发生例数、干预措施、适应证、疗程、结局指标等。采用Cochrane手册的质量评价标准，由2名研究者分别进行评价，如发生分歧，则由第3名研究人员判定，评价指标包括随机方法、分配隐藏、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等。

1.5统计学处理采用Review Manager 5.3统计学软件进行Meta分析。二分类资料(计数资料)采用相对危险度(RR)表示，连续性资料(计量资料)采用均值差(MD)表示，所有资料均采用95%的置信区间(CI)进行分析。若各研究间无统计学异质性(P≥0.10,I2≤50%)，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析，并进行敏感性分析，讨论异质性来源，同时绘制倒漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1文献检索结果及纳入研究的一般特征按照文献检索策略，并依据Cochrane手册检索流程，最初共检索到文献37篇，剔除重复文献后得到15篇，通过阅读全文删除资料不符合本文纳入标准的6篇，干预措施不符1篇以及无法提取数据资料的1篇，最终纳入中文文献7篇，样本总量658例，实验组与对照组各有329例，疗程7 d～6个月不等，文献筛选流程及结果见图1，纳入研究基本信息见表1。在纳入研究中，1项研究[9]采用定坤丹+炔雌醇环丙孕酮片治疗，2项研究[10-11]采用定坤丹+克罗米芬治疗，1项研究[12]采用定坤丹+来曲唑治疗，2项研究[13-14]采用定坤丹+氯米芬，1项研究[15]采用定坤丹+克罗米芬+促性腺激素；所纳入研究中5项[10，12-15]比较了排卵率，6项[10-15]比较了妊娠率，4项[9-12]均比较了FSH和LH水平，5项[9-12，14]比较了T水平。5项[10，12-15]比较了着床期子宫内膜厚度。

图1 文献筛选流程图

表1 文献纳入研究基本信息

2.2纳入研究的质量评价如图2、3所示，4项研究[9-10，13，15]说明使用随机数字表法，评为“低风险”；2项研究[12，14]提及随机字样，未说明具体随机方法，评为“不清楚”；1项研究[11]按照就诊顺序分组，评为“高风险”；7项研究[9-15]无法判断是否使用分配隐藏，评为“不清楚”；7项研究[9-15]均未提及使用盲法，评为“高风险”；7项研究[9-15]均未提到脱落受试者，不完整结果数据评为“低风险”；7项研究[9-15]均未提及选择性报道，评为“低风险”；7项研究[9-15]无法判断其他偏倚来源，评为“不清楚”。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

图3 纳入研究的偏倚风险结果比例

2.3Meta分析结果

2.3.1 排卵率 5项研究[10，12-15]的排卵率之间无统计学异质性(P=0.37，I2=7%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示实验组患者排卵率明显高于对照组[RR=1.37，95%CI(1.21，1.55)，P<0.000 01]，说明联用定坤丹后可显著提高患者排卵率，见图4。

图4 排卵率Mate分析

2.3.2 妊娠率 6项研究[10-15]比较了妊娠率，各研究之间无统计学异质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示实验组患者妊娠率明显高于对照组[RR=2.20，95%CI(1.70，2.85)，P<0.000 01]，说明联用定坤丹后可显著提高患者妊娠率，见图5。

图5 妊娠率Mate分析

2.3.3 性激素水平 4项研究[9-12]观察了FSH水平，各研究之间FSH水平具有统计学异质性(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两组患者体内FSH水平无统计学差异[MD=-0.31，95%CI(-1.00，0.38)，P=0.38]。4项研究[9-12]观察了LH水平，各研究之间具有统计学异质性(P<0.000 01，I2=96%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示实验组患者LH水平明显低于对照组[MD=-2.86，95%CI(-4.88，-0.84)，P=0.006]。5项研究[9-12，14]观察了T水平，各研究之间具有统计学异质性(P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示实验组患者T水平明显低于对照组[MD=-1.24，95%CI(-1.68，-0.80)，P<0.000 01]。上述结果说明定坤丹可显著降低PCOS患者体内的LH和T水平，但不影响FSH水平，见图6。

图6 性激素水平Mate分析

2.3.4 子宫内膜厚度 5项研究[10，12-15]观察了子宫内膜厚度，各研究之间具有统计学异质性(P<0.000 1，I2=84%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示实验组患者子宫内膜厚度明显大于对照组[MD=3.19，95%CI(2.99，3.39)，P<0.000 01]，见图7。

图7 子宫内膜厚度Mate分析

2.3.5 安全性评价 2项研究[9-10]报道了不良反应事件发生率，其余研究未见不良反应报道。1项研究[9]的对照组有3例患者出现胃肠道反应，2例乳房胀痛，2例头疼、1例间期出血，而实验组患者出现1例胃肠道反应、1例乳房胀痛，未见其他不良反应；另1项研究[10]对照组患者出现胃肠道反应、皮肤过敏代谢及营养异常各1例，实验组患者出现胃肠道反应2例，皮肤过敏2例，代谢及营养异常1例，上述不良反应均能自行缓解。2项研究间具有统计学异质性(P=0.06，I2=71%)，采用随机效应模型，结果显示两组的不良反应事件发生率差异无统计学意义[RR=0.66，95%CI(0.10，4.27)，P=0.66]，见图8。

图8 纳入研究不良反应事件发生率Meta分析

2.3.6 发表偏倚分析 选择主要指标排卵率和妊娠率绘制漏斗图，如图9所示，各纳入研究散点均位于倒漏斗图范围内，分布基本对称，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较低，结果较为可靠。

注：A：排卵率；B:妊娠率。

2.3.7 敏感性分析 为避免文献质量高低及疗程长短可能带来的差异性，参照文献质量评价结果去除1篇[11]低质量研究文献，另以1个月为节点，去除疗程小于1个月的研究文献[10,14]进行两种敏感性分析。结果如表2所示，敏感性分析与总体Meta森林图分析的结果趋向一致，提示纳入文献的差异性较小。

表2 敏感性分析

3 讨论

多数学者认为PCOS与下丘脑-垂体-卵巢调节功能紊乱密切相关，患者下丘脑促垂体释放激素分泌异常，刺激垂体过量分泌FSH和LH，FSH使卵巢出现不成熟的囊性卵泡，而高水平的LH刺激T水平上升，引起卵泡膜细胞增生或黄素化，无法产生优势卵泡，同时卵泡壁增生过度，造成卵泡闭锁及多囊样病变，从而发生排卵障碍以及月经周期延长，严重者可导致闭经、不孕症[16-17]。2016年Hum Reprod Update提出的PCOS管理共识[18]指出克罗米芬是PCOS治疗的一线药物，但临床实践发现15%～40%患者对克罗米芬存在抵抗，且容易出现高排卵率、低妊娠率的现象[19]。促性腺激素作为PCOS的二线用药，对克罗米芬抵抗患者有较好的促排卵效果，但成本较高，且易发生卵巢过度刺激综合征和卵巢囊肿[20]。

定坤丹由红参、鹿茸、西红花、茯苓、益母草、鹿角霜等30味中药秘制而成。李启佳等[21]应用红外热成像技术，发现定坤丹靶向药效集中在生殖相关区域。宋玉荣[22]发现定坤丹通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴，降低LH及T水平，提高多囊卵巢模型大鼠卵泡质量，促进其排卵。易星星等[23]研究发现定坤丹可使患者子宫内膜增厚，且在增加月经量、改善临床症状及总疗效方面优于戊酸雌二醇。本次Meta分析显示在性激素相关药物治疗基础上联用定坤丹后，患者的排卵率、妊娠率、子宫内膜厚度均比对照组显著提高(P<0.05)，同时患者体内LH、T性激素水平则明显下降(P<0.05)，说明定坤丹通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴，纠正性激素水平紊乱，不仅能够促进卵巢排卵，还能增加子宫内膜厚度而提高妊娠率，药理作用全面、协同，没有性激素相关药物高选择、强作用所带来的作用单一及矫枉过正的局限性。虽然两组患者在不良反应的发生率上无统计学差异，但仔细分析发现两组患者的不良反应高度一致，均为胃肠道反应、乳房胀痛等，且乳房胀痛明显就是性激素相关药物的副作用，考虑到两组患者均采用了性激素相关药物，可以推定试验组的不良反应系由性激素相关药物所致而非定丹坤，定丹坤在安全性方面要优于性激素相关药物。

本研究的局限性：①由于符合纳入标准的研究较少，样本量相对不足，可能导致统计效能降低；②纳入研究的药物种类、用法用量、疗程也不尽相同，可能会对研究结果产生影响；③纳入研究中均未提及盲法与分配隐藏，这可能会对主观结局指标的分析产生影响。

综上所述，联合定坤丹治疗PCOS，可显著提高患者排卵率、妊娠率及子宫内膜厚度，降低其体内LH、T水平，且定坤丹的不良反应少，安全性高，值得临床推广应用。由于研究存在一定的局限性，结论仍需更多大样本、高质量的研究加以验证。