肝窦阻塞综合征CT 图像定量分析与预后的相关性临床研究

李君君 许军 侯昌龙 何峰 邓克学

肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），又称肝小静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD），是一种罕见的肝血管损伤疾病，其特征是由多种原因引起肝小血管（直径＜300 μm 的中央静脉和小叶下静脉）的损伤，特别是对肝窦内皮的损害，导致诸如肝内充血、内窦性门脉高压等并发症［1,2］。在我国66.02%～88.6%HSOS 患者为服用含吡咯生物碱（pyrrolidine alkaloid，PA）的植物所致，其中以服用土三七最常见［3］。由于吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征（pyrrolidine alkaloid-related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA-HSOS）在临床上少见，无特异性临床表现，易误诊，导致大部分患者确诊时病情已较重，病死率高。研究显示，HSOS 临床严重程度与其CT 影像学变化具有相关性，本研究回顾性分析45 例土三七相关HSOS 患者的临床资料，总结HSOS 的临床特点，重点探讨应用兴趣体积法定量测定肝脏病变体积，分析测量结果与疾病严重程度及其预后的关系。

资料与方法

1.一般资料

选取2015 年4 月～2020 年3 月于中国科技大学附属第一医院接受治疗的服用土三七所致HSOS 的45 例患者。45 例HSOS 患者均行CT 平扫及增强CT 检查，其中男21 例，女14 例，年龄23～86 岁，平均（63.71±10.88）岁。

2.诊断标准

遵循改良西雅图标准和我国《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见（2017 年，南京）》［4,5］，诊断标准为：（1）明确服用土三七药物史；（2）排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病等其他病因所致的肝损伤，并符合以下4 项中的2 项：①肝大伴肝区疼痛，腹胀、腹腔积液；②血清总胆红素升高（≥34.2 μmol/L）或其他肝功能异常；③肝组织活检病理学检查确诊，如存在肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血等；④典型的增强CT 或MRI 影像学表现。根据疾病严重程度分为［6］：（1）轻度：虽有临床症状，停止毒性药物接触或简单支持治疗可自限性痊愈；（2）中度：存在临床症状需积极保肝、利尿剂、改善微循环等支持治疗；（3）重度：治疗100 d仍无好转，合并多脏器功能衰竭，可导致死亡。

3.检查方法

CT 检查采用GE 64 层螺旋CT，行平扫及增强扫描，扫描范围自膈顶至双肾下极，层厚5 mm，扫描参数：120 kV，250 mA。增强扫描使用对比剂碘克沙醇（300 mg I/ml）80 ml，以流率2.5～3.5 ml/s经肘静脉注射，并在注射对比剂后25～30 s，60～70 s，3 min 分别行动脉期、门静脉期及延迟期扫描。

4.图像处理及分析

患者CT 检查图像在AW 4.7 工作站上进行后处理，由2 名具有主治医师以上职称的影像科医师采用盲法单独分析，重点分析肝脏形态、密度、不同时期强化特点、肝脏血管以及下腔静脉形态变化情况。既往研究［7］显示，增强CT 图像中斑片状强化和不均匀低密度是HSOS 最具特征性的表现，在增强CT 延迟期图像中显示最为明显，故本研究采用肝脏延迟期图像进行病变体积定量分析。打开兴趣体积（volume of interest，VOI）后处理，在横断层面图像上逐层识辨病变区域边界，每隔3～5 层手动勾画，包括肝脏第一层及最后一层，若邻近层面病变形态变化较大，则逐层勾画，层间由软件自动根据像素边缘进行识别，重建肝脏病变区域形态病测算体积。使用相同步骤重建并测量肝脏体积。

5.随访方法

PA-HSOS 患者出院后采用经门诊、入院或电话随访，分别在出院后1、3、6、12 个月进行随访，之后每半年随访一次，详细记录患者生存情况及死亡原因。随访终止时间为患者死亡、肝移植或截止到2020 年3 月31 日。

6.统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件进行统计学分析。计量资料以（）表示。采用单因素ANOVA 分析和LSD 组间多重比较法分析不同临床严重程度患者肝脏体积、病变体积及病变体积与肝脏体积比值（Ratio）的差异。累积生存率采用Kaplan-Meier 分析，影响预后生存的指标采用Cox 回归模型进行评估。所有检验水准α=0.05。

结 果

1.一般资料和临床、病理特征

45 例患者服用土三七方式主要以泡水、泡酒及嚼服根片为主，服用时长10 d～3 年不等，中位服药时间43 d。45 例患者中轻度8 例，中度22例，重度15 例。临床主要表现为腹胀45 例（100%），腹腔积液42 例（93.3%），黄疸32 例（71.1%），肝肿大23 例（51.1%），乏力17 例（37.8%），纳差16 例（35.6%），少尿13 例（28.9%），肝区疼痛9 例（20.0%），下肢水肿7 例（15.6%），发热2 例（4.17%）。患者实验室指标情况见表1。12 例行肝穿刺活检，具有明确病理结果。其中4 例经颈静脉肝穿刺活检，8例在CT 引导下经皮肝穿刺，病理结果提示肝细胞不同程度变性，肝窦扩张、充血，肝细胞肿胀坏死。

2.CT 影像学检查及测量结果

CT 影像学检查结果显示，腹腔积液见于所有PA-HSOS 患者（100%，45/45），肝脏不同程度肿胀伴肝实质密度不均匀减低（91.1%，41/45）与增强扫描门静脉期/延迟期肝实质斑片状和/或“地图状”强化（100%，45/45）是HSOS 最重要的CT 影像学表现。29 例下腔静脉肝后段受压变扁、变细，表现为“逗点样”改变（64.4%，29/45），44 例肝静脉及其分支纤细、狭窄或显示不清（97.8%，44/45）。25 例门静脉期/延迟期图像中，围绕肝静脉旁肝实质强化程度较其余肝实质略显著，于第二肝门区明显，呈“三叶草”征（55.6%，25/45）（图1～3）。应用兴趣体积法定量测定PA-HSOS 的患者的增强CT 图像，结果显示，PA-HSOS 患者平均肝脏体 积为（1.769±0.310）L，平均病变体积为（1.038±0.275）L，两者之间体积的比值（Ratio）平均为0.589±0.118。

3.HSOS 肝脏病变测定与临床严重程度关系

分析发现病变体积与临床严重程度之间差异具有显著性（P=0.000），轻度患者病变体积明显低于中度和重度患者；病变体积与肝脏体积的比值（Ratio）与临床严重程度之间差异具有显著性（P=0.000）（表2）。

4.治疗和预后因素分析

45 例土三七相关HSOS 患者中，均予以保肝、利尿、改善微循环，适当输注白蛋白，腹腔置管引流及抗感染等对症支持治疗。38 例（84.4%）采用低分子肝素、利伐沙班、华法林等抗凝治疗，16 例（35.6%） 因内科治疗效果不佳行TIPS 手术治疗（图4），5 例（11.1%）采用人工肝治疗。中位随访时间21 个月，患者1 个月生存率为86.7%，3 个月生存率为74.9%，1 年生存率为72.5%（图5）。随访期间，死亡13 例，均死于严重肝衰竭或多脏器功能衰竭，其余患者均长期生存。经Cox 单因素分析得出患者ALT（P=0.003）、AST（P=0.023）、总胆红素（P=0.001）、肝功能Child-Pugh 评分（P=0.005）、肝脏病变体积（P=0.007）以及病变体积与肝脏体积的比值（P=0.001）为患者预后的危险因素。进一步行多因素Cox 分析显示，病变体积与肝脏体积的比值（P=0.012）和总胆红素水平（P=0.005）是影响患者生存的主要危险因素（表3）。

表1 45 例土三七相关肝窦阻塞综合征患者的实验室检查结果（）

表1 45 例土三七相关肝窦阻塞综合征患者的实验室检查结果（）

注：ALT 为丙氨酸氨基转移酶，AST 为天门冬氨酸氨基转移酶，ALP 为碱性磷酸酶，GGT 为谷氨酰氨转移酶，TBiL 为总胆红素，ALB 为白蛋白，PT 为凝血酶原时间，Cr 为肌酐，BUN 为尿素氮，WBC 为白细胞计数，PLT 为血小板计数

表2 45 例患者CT 图像定量测定结果与临床严重程度之间的关系

讨 论

HSOS 在临床上属于罕见病，最早由Bras 和Jellife 于上世纪50 年代报道证实，两位医生在救治因误食狗舌草污染的食物导致肝中毒的患者时发现，该类患者的患病特点主要为肝小静脉血管闭塞导致肝淤血、肿大，故将该类疾病命名为肝小静脉闭塞病（HVOD）［8］。随着病理学研究的进步，研究发现肝小静脉闭塞只是HSOS 疾病进展的结果，肝窦内皮细胞损伤、肝血窦阻塞才是HSOS 发病的根本机制。因此，DeLeve 等［9］在2002 年建议将HVOD 更名为HSOS。HSOS 的病因较多，国外多与造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）前使用化疗药物预处理有关，而国内则以服用具有肝毒性的含有吡咯烷生物碱（PA）的中草药制品为主，其中80%以上为服用土三七致病［10,11］。目前，关于PA-HSOS 的发病机制尚不完全明确。研究发现［12］，土三七主要药效成分为PA，PA 进入肝脏后，在细胞色素P450 氧化后形成具有肝毒性的吡咯代谢物，损伤血管内皮（尤其是肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞）及周围的肝细胞，从而导致HSOS。本研究中的45 例患者，以中老年为主，年龄（63.71±10.88）岁，发病前服用土三七10 d～3 年不等，时间差异较大，且服药时间与疾病严重程度并不完全一致，考虑与患者服药剂量、自身肝脏内细胞色素P450 酶活性差异有关。

表3 患者生存的Cox 回归分析

中华医学会消化病学分会一项多中心分析显示［13］，我国PA-HSOS 患者的实验室检查指标与目前国际通用的西雅图和巴尔的摩标准并不完全一致。我国PA-HSOS 患者血清胆红素水平升高并不明显，多数患者血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平正常或轻中度升高。而本研究中45 例PAHSOS 患者ALT、AST、TBiL 升高较明显，可能是由于本研究中度、重度患者比例较多（82.2%，37/45），患者病程较长，肝功能损害较重。本研究显示，PA-HSOS 患者临床严重程度与同期ALT、AST、TBil 水平之间差异具有显著性。另本研究中45 例PA-HSOS 患者CA125 水平均不同程度升高，考虑系腹膜上皮细胞长时间受腹腔积液刺激产生［14］，并无特殊意义。

影像学检查对于HSOS 的诊断及随访有重要价值，一项Meta 分析［15］表明，在CT 门静脉或平衡期影像上，肝实质地图样强化或肝静脉纤细、狭窄和/或闭塞是HSOS 最重要的影像学特征。且有研究显示［16］，PA-HSOS 患者CT 图像中肝脏病变区域程度与临床严重程度相关。本研究45 例PAHSOS 患者均有肝实质灌注不均表现，增强扫描肝实质呈斑片状不均匀强化。此外，以第二肝门为中心、三支肝静脉周围的肝实质增强扫描呈稍高密度，呈“三叶草样”，具有一定特异性。

目前通过影像学评价PA-HSOS 治疗预后的相关文献较少，结果也不尽一致［17-19］。Wang 等［20］采用基于阈值和区域生长测量法测量25 例HSOS患者CT 图像中不均匀低密度区域体积，比较HSOS 肝脏病变测定与临床严重程度及患者预后关系。结果显示，不均匀低密度区体积与肝脏体积的比值越大，患者临床严重程度及预后结果越差。CT 兴趣体积法（VOI）［21］是一种基于图像分割技术的半自动处理方法，结合计算机的组织提取与计算能力，由操作者手动隔层勾画肝脏病变区域轮廓，各层间隔由计算机根据信号强度进行自动测算与勾画。相较传统种子阈值生长法难以区分密度相近组织边界的弱点，VOI 法受图像噪声影响小，减少了对显著度图准确度的依赖，能够高效准确地完成对图像的交互分割，勾画出的靶组织边界及VOI。本研究首次使用CT VOI 法定量测定PA-HSOS 患者增强CT 图像（延迟期）中肝脏病变区域体积、肝脏体积，并计算两者比值，将测量结果与患者临床严重程度及预后进行统计学方法分析。本研究结果显示，PA-HSOS 患者病变区域体积与临床严重程度具有相关性，轻度患者病变体积明显低于中度和重度患者（P=0.000），且病变体积与肝脏体积的比值与临床严重程度之间差异具有显著性（P=0.000）。

PA-HSOS 的治疗临床上尚无统一方案，发病早期主张采用保肝、利尿、改善微循环等对症支持治疗。近期研究显示［22］，急性期和/或亚急性期患者在排除禁忌的情况下，抗凝和溶栓治疗对PA-HSOS 具有良好的治疗效果，提高临床治愈率。内科治疗效果不佳者，可应用TIPS 手术治疗，较单纯抗凝治疗能明显提高治愈率。侯昌龙等［23］回顾性分析了应用TIPS 手术治疗的21 例PA-HSOS患者资料，TIPS 术后1 个月临床治愈率达到71.4%（15/21），TIPS 术后1 年生存率为95.6%。本研究中，临床医生根据患者胆红素升高水平、腹腔积液增加速度、CT 图像病变区域体积大小制定合理的治疗方案，所有患者均给予保肝、利尿、改善微循环等对症支持治疗，38 例（84.4%）采用抗凝治疗，大部分患者预后良好。16 例（35.6%）患者因内科药物治疗无效，在发生多器官功能衰竭前及时行TIPS 手术治疗，提高治愈率。5 例（11.1%）重度患者因出现肝功能衰竭采用人工肝治疗。患者1 年生存率为72.5%，低于前述研究，究其原因，可能是本研究中入组的PA-HSOS 患者以中、重度为主（82.2%，37/45），患者肝脏病变负荷及肝功能损害较重，疾病进展迅速，K-M 生存曲线结果显示，患者3 个月内病死率为31.4%（11/35），19 个月后生存率稳定在68.3%，说明对PA-HSOS 患者的治疗是一个长期的过程，早期干预尤为重要，患者往往在确诊后的短期内病情进展迅速，病死率高，当疾病控制稳定后，远期预后较好。多因素Cox 分析进一步证实，病变体积与肝脏体积的比值（P=0.012）和总胆红素水平（P=0.005）是影响患者生存的主要危险因素。

综上所述，本研究结果显示PA-HSOS 的CT影像学表现具有一定特征性，常表现为斑片状和/或地图样强化。CT 兴趣体积法可用于定量测定PA-HSOS 的患者病变区域体积，统计显示病变区域体积与临床严重程度显著相关，多因素Cox分析进一步证实，病变区域体积与肝脏体积的比值和总胆红素水平是患者生存的可靠预测因素。