更短疗程更小靶区是乳腺癌放疗的目标

潘锋

“2019乳腺癌治疗进展年度回顾暨北方沙龙冬季论坛”日前在北京举行，论坛邀请多位我国乳腺癌相关领域的专家学者，系统回顾和分享了2019年国际和国内乳腺癌领域基础研究、转化研究、早期治疗和晚期治疗的进展。中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会（CSCO BC）主任委员、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授主持论坛开幕式。举办至今已有十余年的“北方沙龙”为国内外专家提供了良好的学术交流平台，有力地推动了我国乳腺癌领域的多学科合作与学术进步。

上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科主任陈佳艺教授，在题为“2019年乳腺癌放射治疗热点及进展”的主题报告中，从大分割放疗适应证进一步探索、加速部分乳腺照射（APBI）应用的临床依据加码、适宜人群豁免放疗的研究荟萃和骨转移和脑转移放疗进展等四个方面，对2019年乳腺癌放疗前沿进展进行了梳理总结。陈佳艺教授说，在不妥协疗效基础上实现“更短疗程，更小靶区”是乳腺癌放疗未来的发展目标。

全乳大分割放疗趋于成熟

陈佳艺教授首先介绍说，2019年乳腺癌放射治疗进展主要体现在以下几个方面：一是全乳大分割放疗乃至超大分割的三周方案完全成熟，总数5次的超大分割初见端倪，全乳大分割已经被纳入保乳术后放疗Ⅰ级推荐。二是在早期低危乳腺癌的APBI方面，RAPID和B39疗效与WBI接近，不良反应差异化，低风险患者APBI已被纳入保乳术后放疗Ⅰ级推荐（2A）。三是在低复发风险DCIS保乳术后放疗方面，没有生物标志物引导的低危或低复发风险DCIS放疗尚不能减到0，保留DCIS全乳放疗获Ⅰ级推荐，APBI和减免RT获Ⅱ级推荐。四是在精准医学指导下放疗适应证进一步得到优化。

陈佳艺教授说，乳腺癌术后辅助放疗可显著降低局部复发风险并改善生存，2019年乳腺癌放疗这方面研究进展主要集中在精准个体化前提下给放疗做“减法”，包括全乳大分割放疗（HF-WBI）适应证进一步得到验证，精准外照射技术下APBI的疗效和安全性判定，以及利用多基因模型个体化评估复发风险，从而实现安全豁免放疗适应证的优化。

陈佳艺教授介绍，过去的一年研究人员对大分割放疗适应证进行了新的探索，乳腺癌保乳术后放疗趋势是靶区从大到小，疗程从长到短到更短。2013年Lancet Oncol 发表了一项研究，该研究共纳入1999年至2001年间2215例患者，中位年龄57岁，92%接受BCT，64%<2厘米，化疗比例22%，87%接受过内分泌治疗，23%淋巴结阳性。放疗方案是增加单次剂量但疗程由5周减至3周，43%接受瘤床boost，7.3%RNI。结果显示，不限制瘤床加量及淋巴结状态40Gy/15F/3周和50Gy/25F/5周等效等毒。

大分割放疗适应证研究不断拓展，研究内容涵盖不同分子分型对大分割疗效应答有无差别，全乳大分割能否做到和APBI一样的超短程，精确放疗技术下区域淋巴结照射是否能大分割，Ⅰ期重建术后患者是否也能采用大分割等。四项大型Ⅲ期随机对照研究的长期随访结果和全球大范围长期临床实践表明，没有区域淋巴结照射适应证的浸润性乳腺癌保乳术后，40-42Gy/15-16次的HF-WBI和50Gy/25-28次的常规分割疗效相等。2018年ASTRO指南提出对年龄、分期、是否化疗不再进行限制，建议具有全乳放疗指征的乳腺癌患者可选择HF-WBI作为常规分割的优选替代方案。

陈佳艺教授介绍，在分子分型与大分割放疗疗效研究方面，2019年ASTRO年会公布了加拿大不列颠—哥伦比亚省开展的一项研究结果，该研究共入组5868例2005～2009年间接受根治性手术Ⅰ～Ⅲ期的乳腺癌患者，她們的临床病理特征是中位年龄58岁，LuminalA占44.8%，LuminalB占29.6%，HER2阳性占15.4%，三阴性占10.3%。治疗分为大分割治疗组，42.5Gy/16Fx，常规分割治疗组50～50.4Gy/25-28Fx，切缘阳性和年龄50岁以下的患者给予瘤床补量。研究发现，大分割放疗在不同分子分型患者中的局控疗效无差异，这一利用大样本回顾性资料的开展的前瞻性分析研究，进一步肯定任何分子分型T1-2N0保乳术后，都应把大分割放疗做为优先推荐。

联合区域淋巴结放疗仍在探索中

陈佳艺教授介绍，相比HF-WBI的日渐成熟，联合区域淋巴结放疗（RNI）的大分割放疗（HF-RNI）的可行性仍在探索和完善中。

2019年ASTRO会议上报告的一项单臂、前瞻性Ⅱ期临床研究，就是聚焦HF-RNI安全性。研究共纳入2016～2018年病理证实腋窝淋巴结阳性的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者共112例，部分患者接受过根治手术。放疗方案是40.05Gy/15Fx/3W，原发灶瘤床补量10.68Gy/4Fx。主要研究终点为6项任何级别毒性反应的综合发生率，包括淋巴水肿、关节僵硬、肋骨骨折、缺血性心脏病、放射性肺炎和臂丛神经损伤，依据既往研究数据预设放疗后1年毒性反应综合发生率不超过40%。次要研究终点是1年的重建失败率，即因严重不良反应取出假体或扩张器。

结果显示，中位随访52个月（31～82个月）后，全组患者6项毒性反应综合发生率仅为26%，远低于最初预设的目标，其中淋巴水肿、关节僵硬、放射性肺炎的发生率分别为22%、2%、3%。接受重建手术的患者中，一年内没有出现任何一例患者因严重并发症而取出扩张器，仅3例患者（占8%）进行了更换假体的再次手术。短期随访可见，HF-RNI不会加重淋巴结阳性乳腺癌患者术后放疗毒性反应，HF-RNI不会显著增加重建手术患者的重建失败率。

由中国医学科学院肿瘤医院完成的“乳腺癌改良根治术后大分割和常规分割放疗的Ⅲ期随机临床试验”研究的5年随访结果显示，50Gy/25次/5周和43.5Gy/15次/3周的5年LRR基本相似，分别为8.3%和8.1%，且大分割组3级及以上急性皮肤不良反应发生率更低，初步证实了HF-RNI在pN2-3高危患者的疗效及安全性。

Alliance A221505随机对照Ⅲ期临床研究纳入pT1-3N1-2并接受乳房重建手术的患者，随机分组常规分割放疗或大分割放疗，以评估在乳房重建患者中进行包含内乳淋巴结的HF-RNI的疗效及安全性。瑞金医院牵头开展的“乳腺癌术后区域淋巴结大分割对比常规分割一体化IMRT的多中心、随机对照Ⅲ期研究（HARVEST）”，是国内首个IMRT技术下进行包含内乳淋巴结的HF-RNI研究。上述两项研究的目的都是希望进一步突破联合区域淋巴结的大分割放疗可能的限制，期待这些研究结果能证实在现代放疗技术下，包含完整淋巴引流区以及接受乳房重建的患者都适合采用大分割放疗。

陈佳艺教授指出，没有RNI适应证的浸润性乳腺癌保乳术后，不论年龄、解剖分期及分子分型，40～42.5Gy/15～16次，序贯瘤床加量方案应做为优选方案。具有RNI适应证的浸润性乳腺癌术后，HF-RNI与常规分割可能等效等毒，有待更长时间随访及多中心RCT研究。接受乳房重建手术的具有RNI适应证的浸润性乳腺癌术后，短期随访HF-RNI不会显著增加重建失败率，但仍需高级别循证医学证据支持，且放疗实施的时序及靶区勾画目前还存在一定争议。

APBI临床应用新证据

陈佳艺教授介绍，2019年SABCS大会上佛罗里达大学更新了全球首个应用IMRT技术实施的、APBI的随机对照Ⅲ期临床研究（APBI-IMRT-Florence-Trial）的10年随访结果，这一研究验证了精准外照射技术下APBI与全乳放疗等效且低毒。该研究共纳入520例患者，患者特征是保乳术后、pT<2.5 cm，切缘≥5 mm，年龄40岁以上，随机分为APBI组和WBI组。APBI组260例患者接受部分乳腺30Gy/5Fx/2W照射，WBI组260例患者接受全乳50Gy/25Fx/5W，加10Gy/5Fx瘤床补量。主要研究终点为同侧乳房内复发，次要研究终点包括总生存、晚期毒性反应以及医师评估美容效果等。结果显示，APBI组和WBI组的10年同侧乳房内复发分别为3.9%和2.6%，10年总生存率（OS）分别为92.7%和 93.3%，均无明显差异。毒副反应方面，APBI显示出了相较于WBI的优势，APBI组和WBI组晚期皮肤不良反应发生率分别为4.5%和30%，APBI组美容效果分别有95.5%和4.5%的达到了优和良的医师评估美容效果，而WBI组则分别为76.%和26.9%。APBI-IMRT-Florence-Trial研究的10年随访结果明确了在谨慎选择低危患者的前提下，采用IMRT的APBI可以达到与WBI相似的临床疗效，并且可更好地控制照射靶区之外包括乳腺组织、皮肤、心、肺等在内的正常组织剂量，从而减轻毒性反应。

陳佳艺教授介绍了国际上部分APBI相关的RCT研究荟萃情况。已发表的GEC-ESTRO研究，中位随访6.6年，APBI显示出与WBI相似的局控与晚期毒性反应，但应用的是操作难度高、有创性的间质插值技术。在使用外照射技术的RAPID研究和主要使用外照射的RTOG 0413研究中，10年随访结果，APBI均未显示在安全性和美容效果方面的优势。2019年ASTRO会议上更新美容效果随访结果的RTOG 0413研究显示，在未行化疗患者中观察到APBI组的美容效果略差，化疗患者两组间美容效果相似。RAPID研究的8年随访结果显示，APBI组2度以上晚期毒副反应发生率和美容效果均显著劣于全乳放疗。以上研究结果提示，特定低危人群中APBI的局控疗效和WBI接近但是并不完全等效，但不良反应则呈现较大的差异化，表明临床应用APBI最佳技术策略仍有进一步改善和优化的空间。

陈佳艺教授总结道，APBI—IORT在低危老年患者中或可实现有效的局控获益，但需要长期随访。IMRT技术应用APBI的晚期毒性反应及美容效果较佳，或可成为APBI的主流技术。30Gy/10次/2周的方案可能比38.5Gy/10次/1周方案更温和，低复发风险的保乳术后患者可考虑APBI替代WBI。

陈佳艺教授说，近年来有关精准医学指导下的豁免放疗研究正在深入开展，适宜人群豁免放疗的荟萃研究结果陆续公布。临床病理因素结合多基因模型或可提高复发风险预测的精确性，从而指导临床筛选不同放疗获益的亚组，但目前多基因模型对于放疗疗效预测作用尚存争议，大样本长期随访RCT研究结果值得期待，个体化放疗决策需多方考量及充分沟通。2019年ASTRO会议上IDEA研究首次公布其中期分析结果，研究定义的低危人群为接受保乳手术的≥50岁、luminal A型、Oncotype DX<18、切缘≥2 mm的T1N0乳腺癌患者，所有入组患者均未进行术后辅助放疗，主要研究终点为LRR。中位随访1.9年后200例入组患者中仅1例发生LRR，初步提示了低危患者安全豁免放疗的可能性，但目前随访时间对于早期低危患者是远远不足的，需要密切关注随访结果。加拿大MA39研究综合临床病理、分子分型和多基因模型定义了低危N1人群，即年龄大于40岁，N1，luminal A型，Oncotype DX<18，期待其结果可指导个体化RNI决策。乳腺癌个体复发风险预测评估及治疗获益开始步入综合考虑临床、病理、分子分型和基因组学新时代，IDEA、PRECISION、LUMINA及EXPERT等整合多基因模型和分子分型定义早期低危乳腺癌，有利于探索减免术后放疗可行性的研究持续开展。

脑转移放疗热点

陈佳艺教授说，乳腺癌多发脑转移是临床治疗的难点之一，脑转移放射治疗的研究热点主要集中在以下几个方面，一是最佳预后判断，DS-GPA作为初始脑转移必须的预后评估方法需要继续完善;二是最佳局部控制，探索的方法有手术±立体定向放疗和全脑放疗;三是最佳认知保护，在全脑放疗和立体定向放疗中保护海马回，联合美金刚探索最佳组合治疗方式。RTOG0933研究发现，HA-WBRT较历史对照WBRT减少了30%的认知功能下降，RTOG0614研究显示，WBRT联合美金刚减少了22%的认知功能下降。有学者分析认为，HA-WBRT联合美金刚，较WBRT联合美金刚减少了30%的认知功能障碍下降，海马回保护的全脑放疗+美金刚较单纯的全脑放疗可以减少58%的认知功能障碍下降。

陈佳艺教授介绍说，立体定向放疗的最大优势是局部剂量高，总体损伤小，缺点是颅内失败率高，立体定向放疗与海马回保护的全脑放疗有机组合，可以带来更好的疗效而不显著增加损伤。乳腺癌多发性脑转移在技术可行的前提下可选择立体定向放疗;如不适合立体定向放疗且转移灶距海马回小于5毫米，可以考虑海马回保护的全脑放疗;在预期生存期超过4个月的患者，海马回保护的全脑放疗应该作为标准治疗并联合美金刚。

陈佳艺教授最后总结说，综合2019年乳腺癌放射治疗进展，不同剂量及靶区分割方式的疗效及安全性探索仍是当前乳腺癌放疗的热点，在不妥协放疗疗效基础上实现“更短疗程，更小靶区，更广泛适应证”是目标。多发脑转移患者更推荐SBRT和HA-WBRT联合美金刚治疗，脊柱转移患者外照射更多的证据支持短程乃至单次立体定向放疗。联合外照射新技术（IMRT、VMAT、PRT）和分子分型及多基因模型多项RCT研究将为精准放疗提供有效依据，实现物理剂量精确分布和局部复发风险的精准筛选，在真正意义上实现乳腺癌个体化精准放疗。

专家简介

陈佳艺，女，教授，主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科主任。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员常委，上海医学会肿瘤放射治疗专委会副主任委员。