低剂量帕罗西汀治疗围绝经期女性血管舒缩症状的临床疗效观察

王 滟，刘洪雪，夏一丹，李 梅

(四川省医学科学院·四川省人民医院妇科，四川 成都 610072)

血管舒缩症状是围绝经期女性主要的症状，影响约3/4的中老年女性，症状可持续5～7年，甚至可能持续10～15年，严重影响中老年女性的生活，围绝经期激素治疗(MHT)曾是血管舒缩症状的主要治疗方法，但是由于激素治疗的一些禁忌证(如激素依赖性肿瘤)以及个人的选择原因，选择有效的非激素类药物治疗围绝经期女性的血管舒缩症状也是各国绝经学组所关注的内容[1]。有研究显示非激素类药物帕罗西汀对血管舒缩症状的程度和频率有改善作用、同时能改善睡眠障碍，对性欲和体重没有明显的影响，但是目前国内外较少有研究涉及在血管舒缩症状方面帕罗西汀是否能达到激素药物治疗相似的疗效，本研究旨在通过低剂量(10 mg)盐酸帕罗西汀与1 mg雌二醇在治疗围绝经期女性血管舒缩症状方面的随机对照研究，探讨帕罗西汀在血管舒缩症状治疗方面的临床效果，为围绝经期的女性血管舒缩症状的非激素治疗选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2019年12月四川省人民医院门诊就诊的79例围绝经期女性，符合中国绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南2012版诊断围绝经期的诊断标准；排除标准：2018年中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2)提出的禁忌情况，包括已知或怀疑妊娠；原因不明的阴道出血；已知或可疑患乳腺癌；已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤；最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病；严重肝肾功能不全；血卟啉症、耳硬化症；现患脑膜瘤(禁用孕激素)。按照门诊病历号随机分组，单号为帕罗西汀治疗组共39例，双号为激素治疗组共40例。两组患者年龄、病程、围绝经期综合量表(Kupperman)评分等基本资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 治疗方法帕罗西汀治疗组采用盐酸帕罗西汀片10 mg(天津史克制药有限公司)治疗，1日1次，睡前服用。激素治疗组采用雌孕激素序贯治疗方案：17-ß雌二醇1 mg14片+17-ß雌二醇1 mg地屈孕酮10 mg14片(美国雅培公司)，1日1片。两组均连用12周，治疗后第2、4、8、12周接受随访。

1.3 观察指标治疗前进行采集两组患者的临床资料(体格检查包括身高、体重、臀围、腰围、血压)及各项辅助检查(乳房B超或钼靶、盆腔B超、血常规、肝功能、肾功能、空腹血糖、血脂、宫颈细胞学)，围绝经期症状程度采用国内常用的改良Kupperman评分系统进行评分[3]，共13项，总分63分，16～30分为中度，>30分为重度。血管舒缩症状频率用每天潮热出汗的频率进行评估。治疗后2、4、8、12周对患者进行Kupperman评分、潮热出汗的频率评估，治疗12周后复查血常规，肝肾功同时评估用药的不良反应。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血管舒缩症状比较治疗前，两组患者患者潮热出汗的频率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第2、4、8、12周时，两组患者潮热出汗的频率差异均无统计学意义(P> 0.05)；治疗第12周两组潮热出汗频率均较治疗前有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后潮热出汗的频率比较 (次/天)

2.2 两组患者治疗前后Kupperman评分比较治疗前两组患者Kupperman评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第2、4、8、12周时，两组患者Kupperman评分均低于治疗前(P<0.05)，激素治疗组评分低于盐酸帕罗西汀治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3

表3 两组患者治疗前后Kupperman评分比较 (分)

2.3 两组患者不良反应发生情况比较两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.67，P>0.05)。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较

3 讨论

3.1 围绝经期女性血管舒缩症状的治疗方法围绝经期最常见的主诉为血管舒缩症状(vasomotor symptoms，VMS)或“潮热”，见于80%的女性。在目前的分级量表，较实用的是按照血管舒缩症状干扰日常活动的程度分为轻中重度[4]，轻度潮热女性通常不需要药物治疗，采用生活方式的调整以及简单的行为措施来减少潮热的发生次数。对于大多数存在中度至极重度潮热且无禁忌证的女性，建议给予MHT。因乳腺癌、子宫内膜癌，中风或血栓栓塞性疾病等风险而不适合MHT的中至重度潮热女性以及不愿接受MHT的女性，建议非激素治疗[5，6]。目前研究较多的非激素药物有：血清素(5-羟色胺)再摄取抑制剂(SSRI)、抗癫痫药、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制(SNRI)、可乐定和奥昔布宁，以及中枢作用药物等。在上述药物中，可乐定和加巴喷丁均显示出一定的疗效。然而因其严重的副作用，目前很少用于围绝经期女性的治疗[7]。帕罗西汀是一种选择性血清素(5-羟色胺)再摄取抑制剂(SSRI)，2013年，美国食品和药物管理局(FDA)根据第三阶段随机安慰剂对照试验的结果，批准低剂量帕罗西汀可用于控制围绝经期血管舒缩症状，是FDA批准的首种非激素类治疗潮热的药品[8]。

3.2 帕罗西汀治疗的作用机制目前研究认为，围绝经期血管舒缩功能失调的机制与下丘脑体温调节中枢有关，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)是一种中枢神经递质，也是一种强血管收缩剂以及平滑肌收缩刺激剂。脑内5-HT神经元分布区域与下丘脑体温调节中枢密切相关，所以5-HT 在体温调控中起重要作用[9]。盐酸帕罗西汀是一种选择性5-HT再摄取抑制剂，可显著增加单胺类神经递质的合成，抗抑郁作用显著。目前有研究认为帕罗西汀可通过中枢和外周机制直接或间接调节体温，来控制更年期血管舒缩症状。

3.3 低剂量帕罗西汀的作用效果本研究对于潮热出汗的频率得观察，给药2周后，帕罗西汀组患者每日潮热发作次数由治疗前的6.59次减至4.18次(减少率为36.57%)提示帕罗西汀的治疗效果较快，可以在较短的时间内改善血管舒缩症状的频率，治疗第2、4、8、12周时，两组患者潮热出汗的频率差异均无统计学意义，这一结果提示对于血管舒缩症状频率的治疗方面，低剂量帕罗西汀和MHT存在相似的效果。治疗第2、4、8、12周时，两组患者Kupperman评分均低于治疗前，激素治疗组评分低于盐酸帕罗西汀治疗组，差异有统计学意义。这一结果提示对改善其他围绝经期症状及血管舒缩症状程度方面低剂量帕罗西汀可能稍差于激素替代治疗，但是对于具有激素治疗的禁忌证以及不愿意使用激素治疗的患者，帕罗西汀不失为一个良好的选择。对于帕罗西汀治疗围绝经期症状的时间，目前的研究建议初始治疗采用非激素药物控制潮热的女性在大约2年后减停药物，SSRI和SNRI应逐渐减停以避免出现药物戒断症状。

3.4 帕罗西汀治疗不良反应的观察帕罗西汀的常见的不良反应主要有恶心、头晕、头痛、疲劳和便秘，其中以恶心和头晕为最常见[10]。本研究帕罗西汀组患者不良反应发生率为17.94%，激素组患者15%。两组患者不良反应发生率无明显差异，治疗12周后复查血常规及肝肾功也未见明显异常，没有因为严重不良反应而中止治疗的患者，这提示了帕罗西汀良好的安全性。目前也有研究提示SSRI类药物可能抑制肝细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)酶，这种酶可代谢其他药物，从而引起药物间相互作用，阻止他莫昔芬转化为活性代谢产物，因此使用他莫昔芬的女性不建议使用帕罗西汀[6]。

综上所述，低剂量(10 mg)盐酸帕罗西汀在治疗围绝经期女性血管舒缩症状的频率方面与激素治疗具有相似的效果，对改善其他围绝经期症状及血管舒缩症状程度方面稍差于激素替代治疗，其耐受性好，安全有效，是不适合MHT或不愿接受MHT的女性围绝经期女性改善症状较好的非激素治疗方法。